Skip to content

Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей


Врожденная дисфункция коры надпочечников > Клинические протоколы МЗ РК

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Жалобы и анамнез
Возможные жалобы:
·               неправильное строение наружных гениталий;
·               ускоренное физическое и раннее половое развитие по мужскому типу;
·               грубый голос;
·               ранее появление acnae vulgaris; 
·               высокая потребность в соли;
·               повторные рвота и понос;
·               бесплодие.
В анамнезе:
·               случаи подобного заболевания у родственников;
·               рождение в семье крупных детей;
·               повторные рвота и понос с госпитализацией в инфекционные стационары;
·               случаи смерти детей в семье в первые месяцы жизни на фоне частой рвоты и срыгиваний;  
·               необычно тяжелое течение  любых заболеваний.
 
Физикальное обследование 
Существует четкая связь фенотипических проявлений дефицита ферментов, ответственных за биосинтез стероидов в коре надпочечников, с типом мутации.
При неглубоком дефекте 21-гидроксилазы, повреждающем лишь биосинтез глюкокортикоидов, (простая вирильная форма) при рождении:
·               большой вес;
·               у девочек – синдром ложного женского гермафродитизма;
·               у мальчиков – макрогенитосомия (большие размеры полового члена и мошонки) при наличии уменьшенных в размерах тестис.

В последующем у детей обоего пола:
·               ускорение темпов физического развития;
·               ускорение темпов окостенения;
·               преждевременное половое развитие (ППР):
-                       у девочек – по гетеросексуальному;
-                       у мальчиков – по изосексуальному типу.
·               гиперпигментация кожных покровов, особенно в области наружных гениталий;
·               в пубертатном периоде: гипогонадизм, иногда – истинное (гонадотропинзависимое) ППР.
·               Во взрослом состоянии в нелеченных случаях отмечается низкорослость, у мужчин - гипоплазия яичек, бесплодие; у женщин – признаки гиперандрогении (гипертрихоз разной степени выраженности, грубый голос, нарушение менструального цикла вплоть до аменореи, бесплодие, чрезмерно развитая мускулатура).

При глубоком дефекте 21-гидроксилазы, повреждающем, наряду с биосинтезем глюкокортикоидов, образование минералокортикоидов (сольтеряющая вирильная форма), происходит снижение выработки не только кортизола, но и альдостерона. 
Клинически у детей определяется «синдром потери соли» (рвота, понос, признаки обезвоживания, снижение ОЦК и АД), обусловленный снижением реабсорбции натрия, повышенная потребность в поваренной соли.
Кроме того:
·               у девочек – синдром ложного женского гермафродитизма;
·               у мальчиков – макрогенитосомия при наличии уменьшенных в размерах тестис;
·               преждевременное половое развитие (ППР):
-                       у девочек – по гетеросексуальному
-                       у мальчиков – по изосексуальному типу.
 
Неклассическая форма ВДКН
Характерны: ускорение роста у детей раннего возраста, ранний пубертат с появлением у девочек вирилизации наружных половых органов разной степени выраженности, обильных юношеских угрей. Во взрослом состоянии: низкий рост, у женщин признаки гирсутизма, в т.ч. фронтальное облысение, нерегулярные менструации, бесплодие; у мужчин гипоплазия яичек.
 
При дефекте 11β-гидроксилазы, приводящем к повышенному образованию 11-дезоксикортикостерона и вследствие этого -  избыточному синтезу альдостерона, формируется гипертоническая форма ВДКН.
Помимо артериальной гипертонии, у детей отмечаются симптомы гипокалиемии – мышечная слабость, полиурия, полидипсия.
 
Лабораторные исследования:

Генетическое обследование для выявления типа мутации (смотрите таблица – 1)
Таблица 1. Соответствие генетического дефекта клинической картине дефицита 21-гидроксилазы

Мутация Клиническая форма
Del/large conversion СТ
I2splice СТ/ПВ
R356W СТ/ПВ
Q318W СТ
I172N ПВ
V281L НК
P30L НК/ПВ

СТ – сольтеряющая форма, ПВ – простая вирильная форма, НК – неклассическая форма.
 
Кариотипирование:
·               обнаружение кариотипа 46,ХХ указывает на генетический женский пол и исключает у ребенка наличие тестис.

Биохимический анализ крови:
·               гиперкалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, повышение активности ренина плазмы (АРП) – при сольтеряющей форме;
·               гипернатриемия, гипокалиемия, повышение активности АРП – при гипертонической форме.

Гормональный профиль*
·               для ранней диагностики ВДКН – неонатальный скрининг в родильном доме путем определения 17 – ОН прогестерона в сухих пятнах крови новорожденного
·               у детей и взрослых с ранее недиагностированным заболеванием – определение в крови уровней кортизола, АКТГ, 17 – ОН прогестерона, дигидроэпиандростерона (ДГЭА). При простой вирильной и сольтеряющей вирильной формах наблюдается: сниженный или нормальный уровень кортизола, повышенный уровень АКТГ, 17 – ОН прогестерона, ДГЭА.
* Пренатальная диагностика ВДКН не получила широкого клинического применения. Тем не менее доказано, что назначение дексаметазона беременной женщине при положительном результате теста на ВДКН приводит к  уменьшению или даже предотвращению вирилизации наружных половых органов у плода.
 
Инструментальные исследования
·               УЗИ органов малого таза: при кариотипе 46,ХХ обнаруживаются яичники и матка;
·               КТ надпочечников: двухсторонняя гиперплазия коры;
·               рентгенография левой кисти: опережение темпов окостенения при простой вирильной и сольтеряющей вирильной формах;
·               вагинография для уточнения наличия влагалища и его строения.
 
Показания для консультации специалистов:
·               консультация гинеколога – для оценки степени вирилизации наружных гениталий;
·               консультация уролога (детский) – для решения вопроса о целесообразности коррекции наружных гениталий в соответствии с избранным паспортным полом.
·               генетическое консультирование родителей пробанда, сибсов для идентифицирования CYP21А2.
 
NB! При гермафродитном строении наружных гениталий – консилиум в составе: генетик, психолог, гинеколог, уролог, эндокринолог для решения вопроса о выборе наиболее целесообразного паспортного пола.

Диагностический алгоритм ВДКН в периоде новорожденности:

Схема – 1

Схема – 2. Диагностический алгоритм ВДКН у детей допубертатного возраста и взрослых

у детей, у женщин, симптомы, лечение

Термин ВДКН объединяет несколько наследственных заболеваний, связанных со сбоями гормонального фона и физического развития. Врожденная патология — дисфункция коры надпочечников, вызывает дефект ферментов, ответственных за выработку гормонов. Есть различные проявления данного нарушения, некоторые из них опасны для жизни, а другие лишь снижают уровень комфорта. Если диагностика произведена правильно, а гормональная терапия введена вовремя, заболевание не окажет влияния на рост и формирование половых признаков.

Симптомы

Поскольку ребенок появляется на свет с данной патологией, в большинстве случаев обнаружить ее можно сразу после рождения. Избыток стероидных гормонов андрогенов провоцирует развитие по мужскому типу. Признаками дисфункции коры надпочечников являются симптомы гермафродитизма у девочек, они рождаются с ложными мужскими половыми органами. Не всегда это просматривается отчетливо, иногда патология выражается незначительным увеличением половых губ, при этом внутренние органы развиваются без патологий.

У лиц мужского пола в детском возрасте половой орган увеличенных размеров, мошонка приобретает темный цвет. Иногда у новорожденного неправильно определяют пол, а патологию выявляют только спустя несколько лет. Если болезнь игнорируется, поначалу симптомы дисфункции надпочечников проявляются быстрым ростом, наблюдаются волосы на груди, животе. Больной может ощущать сексуальное возбуждение с раннего возраста.

В подростковом возрасте врожденная дисфункция коры надпочечников приводит к остановке развития костной системы, человек перестает расти. Может развиться бесплодие, у лиц женского пола отсутствуют менструации, матка недоразвита, яичники маленького размера с кистами. Неправильные пропорции тела — широкие плечи, узкие бедра, у девочек-подростков не развиваются нормально молочные железы. Помимо проблем с физиологией, пациенты часто испытывают сложности с социальной адаптацией

Причины и последовательность развития заболевания

Наследственная болезнь у детей зависит от множества факторов, у отдельных этнических групп врожденная дисфункция коры надпочечников распространена больше. В результате генных мутаций в корковом слое начинают неправильно вырабатываться гормоны. В качестве побочного эффекта развивается надпочечная недостаточность, подавляется синтез ферментов парными железами.

Такие изменения в организме приводят к избыточному содержанию гормона АКТГ, вырабатываемого гипофизом. Он вызывает увеличение надпочечников в размерах и повышенную выработку мужских гормонов — андрогенов.

Дефицит глюкокортикоидов является причиной недостаточного продуцирования печенью глюкозы. Нехватка этого соединения приводит к слабости, снижению двигательной активности, развитию мышечной атрофии. В результате повышается инсулин, начинается гипогликемия. Понижение альдостерона проявляется следующим образом — калий замещает натрий, возникает избыток одного щелочного металла и недостаток другого. Давление у пациента становится пониженным из-за нехватки жидкости в организме.

Развитие патологии ведет к снижению артериального давления способствует нехватке катехоламинов. Ухудшается состояние сосудов, кровоснабжение периферических сосудов нарушается. Внутренним органам не хватает питания, их работа нарушается. В поджелудочной железе не синтезируется трипсин, снижается выработка соляной кислоты желудком. В связи со сбоями в функционировании ЖКТ часто бывает тошнота, не усваивается еда, пропадает аппетит.

Основой для половых гормонов является холестерин, а их нехватка ведет к развитию бесплодия. Поэтому у больных возникают проблемы с зачатием, а родившемуся ребенку ВДКН может передаться по наследству. Чтобы минимизировать ущерб от дефицита гормонов, ЦНС продуцирует кортикотропин в больших количествах. В последствии активизируются меланоциты, вызывающие потемнение кожи.

Сольтеряющая форма

Характерная особенность — полное блокирование фермента 21-гидроксилазы. Нарушается выработка альдостерона и кортизола. Когда при ВДКН понижается альдостерон, вода вместе с натрием выводится из организма. Сольтеряющая форма врожденной патологии проявляется с первых дней жизни, у пациентов наблюдается надпочечная недостаточность и повышенное содержание андрогенов. При отсутствии своевременного лечения возможен летальный исход.

Наружные половые органы у лиц женского пола схожи по внешнему виду с мужскими. У мальчиков в двухлетнем возрасте чрезмерно выраженная мускулатура, появляется растительность в паховой области. Ухудшение состояния начинается через 5 дней после рождения:

  • Наблюдается рвота;
  • Ребенок становится вялым, неохотно берет грудь;
  • Малыш сильно худеет.

Простая вирильная форма

Вирильный ВДКН представляет меньшую опасность, чем сольтеряющий, так как выработка 21-гидроксилазы снижается, но не прекращается полностью. Данная патология встречается реже и протекает без развития надпочечной недостаточности. Как и сольтеряющая форма, она приводит к нарушению в развитии наружных половых органов, начинающемся на двенадцатой неделе внутриутробного развития. Но аномалии водно-солевого баланса не отмечаются.

Неклассическая форма

Приводит в снижению альдостерона и кортизола, однако показатели не доходят до критической отметки. Незначительно повышается содержание адренокортикотропного гормона. Поэтому у малышей половые органы развиваются без аномалий, надпочечниковая недостаточность не отмечается. У лиц женского пола возможно обнаружение заболеваний надпочечников после появления признаков вирилизации в подростковом возрасте. Обычно пациентки обращаются к врачу с жалобами на излишнее оволосение, сбои в менструальном цикле или бесплодие. Бывают случаи, когда человек живет с патологией всю жизнь и не замечает никакого дискомфорта.

Современные методы диагностики

Прежде, чем направить пациента на диагностику, врач должен выслушать его жалобы и составить полную картину заболевания. Для диагностики ВДКН в передовых экономически странах используется неонатальный скрининг. Через 4-5 дней после рождения у младенца берут анализ крови. В качестве маркера данного нарушения выступает 17-гидроксипрогестерон. Данные лабораторных исследований у здорового человека должны показывать не более 6 нмоль/литр.

Производится исследование железы анализы УЗИ, дающие возможность определить состояние костной системы при врожденной форме. Исследования показывают, что у пациентов с повышенным уровнем сахара в крови имеется дефицит стероидных гормонов. Довольно часто о наличии патологии судят после сдачи анализов крови и мочи, проведение которых не так дорого, как генетические исследования. На сольтеряющую форму указывает повышенное количество ренина, а также выделение натрия вместе с уриной.

Лечение ВДКН

Вылечить болезнь полностью нельзя, но любые гормональные расстройства, дисфункция надпочечников, имеющая выраженные симптомы, требуют приема медикаментов. Назначать лечение должен врач, который сможет правильно подобрать лекарства. Дозировку также может рассчитать только медик. Чтобы восстановить гормональный фон, принимают гормональные препараты, к числу которых относят:

  • Гидрокортизон;
  • Дексаметазон;
  • Флудкортизон.

После того, как клиническая картина составлена, пациент должен неукоснительно следовать рекомендациям врача. Обязательные условия для проявления улучшений — ведение здорового образа жизни и соблюдение диеты. Если препараты не усваиваются через ЖКТ, или болезнь протекает в тяжелой форме, требуется внутривенное либо внутримышечное введение медикаментов. Важно соблюдать назначенную дозировку лекарств и не прекращать их прием.

Если у девочки неправильно сформированы половые органы, возможно, потребуется проведение пластической операции. Для избавления от акне и волос в нежелательных местах назначают оральные контрацептивы. Также избавиться от повышенного оволосения можно после лазерной эпиляции. Если пациент испытывает стресс или страдает от чувства неполноценности, ему необходимо посещение психолога.

Профилактика

Единственный способ подстраховаться от болезни — перед зачатием ребенка пройти тестирование в медучреждении. Врач составит карту репродуктивного здоровья родителей, позволяющую определить вероятность рождения ребенка с мутациями. Часто патологии проявляются только в том случае, если мать и отец являются носителями мутировавшего гена. Естественно, носители могут и не знать о том, что у них имеются проблемы с генетикой.

После проведения консультации, медики проводят тестирование. Нормальные показатели говорят о том, что пара может завести здорового ребенка. Если ВДКН обнаружено только у одного из супругов, малышу ген может не передаться. Особенно важно проходить подобные исследования женщинам, у которых были выкидыши. Таким образом, врач сможет подобрать препараты, прием которых позволит даже пациентам с выявленными патологиями обзавестись детьми.

Диета для пациентов с ВДКН

Поскольку выработке половых гормонов способствует холестерин, важно включить в рацион насыщенные данным соединением блюда. Он содержится в пище животного происхождения, поэтому крайне нежелательно придерживаться вегетарианского рациона. Больным с сольтеряющей формой необходимы не только животные жиры, но и соленая пища. Важно потреблять достаточное количество жидкости, но пить кофе и чай нежелательно. Пользу принесут свежие овощи и фрукты, которые необходимо ежедневно включать в меню.

Прогноз

Чем раньше начато лечение, тем выше вероятность появления улучшений. Однако при сольтеряющей форме наблюдается большая смертность среди младенцев. Отсутствие аппетита и дистрофия мышечной ткани могут стать причинами анорексии. В случае вирильной формы прогноз положительный, но нередко лицам женского пола требуется хирургическое вмешательство. При выявлении андрогенитального синдрома человек должен на протяжении всей жизни находиться под наблюдением врачей.

У больных, которые следят за здоровьем, симптомы проявляются гораздо меньше. Если регулярно принимать гормональные препараты, начиная с детского возраста, кости разовьются до нормального состояния. Пациент не будет низкорослым, у него сформируется фигура без нарушения пропорций. Станет возможным зачатие и рождение здорового ребенка.

Как протекает беременность при дисфункции коры надпочечников

Далеко не всегда дисфункция коры надпочечников у женщин приводит к бесплодию. Существует немало случаев, когда пациенткам удается забеременеть даже без гормональных препаратов. В синтезе эстрогенов участвуют андрогены, но если этот процесс проходит с нарушениями, наблюдается слабая овуляция, либо она не начинается вовсе. Внутренняя часть слизистой оболочки матки в первой половине цикла недостаточно созревает, а в конце — не подготавливается к вынашиванию ребенка. Как результат, плод не может закрепиться, либо возрастает угроза выкидыша.

Поэтому назначение препаратов, подавляющих синтез андрогенов, дает результаты только в случае выраженного ВДКН. Часто пациенткам выписывают оральные контрацептивы или ОК с антиандрогенным действием. После наступления беременности будущим мамам противопоказан прием Метилпреднизолона и Дексаметазона, так как данные препараты могут провоцировать выкидыш.

ВДКН вызванная дефектом 21 гидроксилазы

Под влиянием фермента 21 гидроксилазы 17а-гидропсипрогестерон переходит в 11-дезоксикортизол, а прогестерон — в 11-дезоксикортикостерон. Далее из полученных соединений формируются гормоны альдостерон и кортизол. Врожденный синдром развивается на фоне ферментальных дефектов, способствующих понижению содержания этих гормонов. В итоге отмечается повышенный синтез андростерона, вызывающий андрогенизацию.

При обнаружении признаков ВДКН следует обратиться к эндокринологу, который составит полную клиническую картину и даст направление на анализы. Только по результатам лабораторных исследований медик сможет поставить точный диагноз и назначить лечение. Самолечение в данном случае может только навредить, однако пациент может улучшить общее состояние, если будет вести здоровый образ жизни.

Врожденная дисфункция коры надпочечников | #04/98

Адреногенитальный синдром

Hадпочечники секретируют кортикостероиды, которые по биологическим свойствам можно разделить на 4 группы: глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены и эстрогены.

Синтез кортизола в надпочечниках плода под влиянием адренокортикотропного гормона (АКТГ) начинается рано, в связи с этим дефект ферментных систем приводит к вирилизации до рождения ребенка. Так как к этому сроку формирование внутренних половых органов заканчивается, вирилизация затрагивает наружные половые органы.

Из различных ферментных дефектов недостаточность 21-гидроксилазы встречается наиболее часто и протекает в виде двух клинических форм: вирильного и сольтеряющего синдромов.

Вирильная форма связана с частичной недостаточностью 21-гидроксилазы. Как правило, при этом наблюдается компенсация функции коры надпочечников в результате повышенной секреции АКТГ, то есть уровень кортизола определяется на нижней границе нормы. Компенсаторное выделение АКТГ приводит к образованию значительного количества андрогенов, прогестерона, 17-гидроксипрогестерона, которые угнетают сользадерживающую активность на уровне канальцев почек, что ведет к значительному увеличению продукции альдостерона. У девочек с вирильной формой с рождения имеются признаки ложного гермафродитизма. Клитор гипертрофирован, напоминает по строению половой член, имеющий единое мочеполовое отверстие — урогенитальный синус, открывающийся у корня клитора, мошонкообразные большие половые губы.

Врожденная дисфункция коры надпочечников является наследственным заболеванием, характеризующимся нарушением синтеза кортикостероидов, в основном кортизола, в результате дефицита ферментных систем коры надпочечников с одновременной избыточной продукцией андрогенов в надпочечниках

У мальчиков с рождения отмечается увеличение полового члена, кожа мошонки морщинистая, выражена пигментация шва полового члена, кожи мошонки, передней линии живота, ареолы сосков.

В постнатальном периоде продолжается избыточная секреция андрогенов, усиливаются явления вирилизации. Дети быстрее растут, имеют развитую мускулатуру. Вначале больные обгоняют в росте сверстников, в дальнейшем же, после 9-10 лет, в связи с закрытием зон роста остаются низкорослыми. В возрасте 2–4 лет появляется преждевременное оволосение на лобке, подмышках, туловище, лице. У некоторых мальчиков значительно увеличивается половой член и появляются эрекции. Телосложение девочек мускулинного типа. В пубертатный период менструации не наступают, молочные железы не развиваются, так как повышенная секреция андрогенов надпочечниками по принципу обратной связи тормозит образование и выделение гонадотропинов. У мальчиков по этой причине угнетается развитие яичек — они остаются маленькими.

При сольтеряющей форме дефицит 21-гидроксилазы более глубокий, поэтому наряду с дефицитом образования кортизола происходит резкое снижение биосинтеза альдостерона. Если при вирильной форме потеря натрия, обусловленная избыточной продукцией прогестерона, 17-гидроксипрогестерона, компенсируется избыточной секрецией альдостерона, то при сольтеряющей форме снижено образование альдостерона. Результатом такого комбинированного действия является развитие клинической картины по типу острой надпочечниковой недостаточности.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в гомозиготном состоянии. Распространенность составляет в среднем 1:4000-5000, а гетерозиготное носительство — 1:35-40 человек

У новорожденных при этом синдроме резко выражены симптомы вирилизации, особенно у детей женского пола — полное заращение половой щели и появление мошоночноподобного образования. На 5–10-й день наступает быстрое ухудшение состояния, связанное с частой рвотой, жидким стулом. Развивается дегидратация, ребенок становится вялым, снижается масса тела. В сыворотке крови нарастает уровень кальция и снижается содержание натрия и хлора.

Гипертоническая форма дисфункции коры надпочечников, связанная с дефицитом 11b-гидроксилазы, встречается реже. В клинической картине, помимо признаков андрогенизации в раннем возрасте, характерно повышение артериального давления. При этой патологии отсутствует гиперплазия юкстагломерулярного аппарата почки и уровень ренина в плазме не повышен.

Дифференциальный диагноз врожденной дисфункции коры надпочечников у девочек первых лет жизни следует проводить с дисгенезией гонад, анорхизмом, истинным гермафродитизмом; у мальчиков — с преждевременным половым развитием различного генеза, в том числе с опухолью яичка, с андрогенпродуцирующей опухолью надпочечника (андростерома). Сольтеряющую форму у новорожденных дифференцируют с пилороспазмом и пилоростенозом.

У девочек старшего возраста при подозрении на врожденную дисфункцию коры надпочечников требуется исключить такие заболевания, как андрогенпродуцирующая опухоль яичника, стромальный текоматоз, поликистоз яичников.

Наиболее приемлемым средством заместительной терапии является преднизолон, который в течение длительного срока сохраняет достаточную концентрацию и обладает некоторым минералокортикоидным действием. Суточная доза его подбирается индивидуально и колеблется в зависимости от возраста: от 1,5–3 мг (для детей младше 3 лет) до 5 мг для детей старшего возраста. Реже применяют преднизолон, кортизон, дексаметазон. Соответственно суточному физиологическому ритму 17-гидроксипрогестерона принимать преднизолон рекомендуется рано утром, в 6-7 часов (причем в это время следует принять 2/3–1/2 дозы) и поздно вечером (23–24 часа). Глюкокортикоиды больные должны получать постоянно, так как отмена препарата ведет к декомпенсации заболевания.

При лечении больных с сольтеряющей формой врожденной дисфункции коры надпочечников к кортикостероидам добавляют минералкортикоиды. Это либо масляный раствор дезоксикортикостерона ацетата (ДОКА), либо таблетированный препарат кортинеф (0,1 мг), который в 5–10 раз активнее первого. Препараты назначаются в течение 1–2 недель ежедневно (ДОКА по 1–2 мл, кортинеф по 1 таб.) с последующим постепенным снижением дозы до оптимальной. Возможно поддерживающую терапию проводить через каждые 1–2 дня. У некоторых больных дефицит минералкортикоидов можно компенсировать добавлением в пищу поваренной соли. Обязательный контроль за весом, артериальным давлением, калием, натрием, ЭКГ.

Начальные дозы кортикостероидов должны быть в два раза выше физиологических.

При адекватном лечении у детей уменьшается мышечная гипертрофия, перераспределяется подкожножировая клетчатка, половое оволосение не прогрессирует. Если лечение начинают до закрытия ядер окостенения, то увеличивается темп роста. В случаях же поздней терапии эти дети так и остаются низкорослыми.

Гипертоническая форма заболевания лечится аналогично вирильной.

При присоединении интеркуррентных заболеваний дозу глюкокортикоидов увеличивают в 1,5–2 раза.

В случае развития острого криза недостаточности коры надпочечников показано внутривенное капельное введение жидкости (физиологический раствор и 5%-ный раствор глюкозы 100-200 мл/кг массы тела в сутки) в 4 приема, ДОКА 2–3 мг/кг массы тела в сутки. В последующие дни доза глюкокортикоидов быстро снижается и больной переводится на пероральный прием преднизолона.

Важное место в лечении врожденной дисфункции коры надпочечников занимает психотерапия, особенно в случае необходимости перемены пола ребенка.

Большинство девочек с этим заболеванием нуждается в проведении феминизирующей пластики наружных гениталий, удалении клитора и формировании малых половых губ после вскрытия урогенитального синуса. Коррекцию наружных гениталий рекомендуется проводить через год после назначения кортикостероидной терапии.

Адреногенитальный синдром у детей | Симптомы и лечение адреногенитального синдрома у детей

Симптомы адреногенитального синдрома у детей

При классической вирильной форме адреногенитального синдрома у детей наружные половые органы девочки сформированы по гетеросексуальному типу - гипертрофирован клитор, большие половые губы напоминают мошонку, вагина и уретра представлены урогенитальным синусом. У новорождённых мальчиков явных нарушений выявить не удаётся. С 2-4 лет у детей обоего пола появляются другие симптомы адреногенитального синдрома у детей, то есть андрогенизации: формируется подмышечное и лобковое оволосение, развивается скелетная мускулатура, грубеет голос, маскулинизируется фигура, появляются юношеские угри на лице и туловище. У девочек не растут молочные железы, не появляются менструации. При этом ускоряется дифференцировка скелета, и зоны роста закрываются преждевременно, это обусловливает низкорослость.

При сольтеряющей форме 21-гидроксилазной недостаточности, помимо вышеописанных симптомов, у детей с первых дней жизни отмечают признаки надпочечниковой недостаточности. Появляются вначале срыгивания, затем рвоты, возможен жидкий стул. Ребёнок быстро теряет массу тела, развиваются симптомы дегидратации, нарушения микроциркуляции, снижается артериальное давление, начинается тахикардия, возможна остановка сердца вследствие гиперкалиемии.

Неклассическая форма адреногенитального синдрома у детей характеризуется ранним появлением вторичного оволосения, ускорением роста и дифференцировки скелета. У девочек пубертатного возраста возможны умеренные признаки гирсутизма, нарушения менструального цикла, формирование вторичного поликистоза яичников.

Недостаточность 11-гидроксилазы в отличие от 21-гидроксилазной недостаточности, помимо симптомов вирилизации и андрогенизации, сопровождается ранним и стойким повышением артериального давления. обусловленным накоплением в крови предшественника альдостерона - дезоксикортикостерона.

Синдром гипоальдостеронизма у детей и подростков | #03/20

Гипоальдостеронизм (гипоминералокортицизм, альдостеронопения) — синдром, характеризующийся недостаточной секрецией или действием минералокортикоидов. Дефицит данных гормонов представляет непосредственную угрозу для жизни больных в любом возрасте.

Анатомия надпочечников

Минералокортикоиды — это стероидные гормоны, которые вырабатываюся в надпочечниках. Они расположены в забрюшинном пространстве над верхним полюсом почек на уровне XI–XII грудных позвонков.

Паренхима надпочечников состоит из коркового и мозгового веществ. Последнее занимает центральное положение и окружено по периферии толстым слоем корковой ткани, которая составляет 90% массы всего надпочечника.

Корковая часть надпочечников развивается на 6-й неделе эмбриогенеза из участка целомического эпителия. Вначале образуется первичная (фетальная) кора. После рождения она регрессирует и обычно к концу первого года жизни исчезает. Начиная с 10-й недели эмбриогенеза, из крупных ацидофильных эндокриноцитов формируется дефинитивная (постоянная) кора надпочечников. Полное развитие коры происходит после полового созревания.

Источник развития коркового вещества надпочечников находится вблизи от зачатка гонад, с чем связана способность клеток сетчатой зоны коры вырабатывать андрогенные гормоны, близкие по свойствам тестостерону.

Кора надпочечников состоит из трех концентрически расположенных зон, имеющих различное морфологическое строение. В каждом слое вырабатываются свои гормоны. Непосредственно под капсулой располагается самый тонкий слой надпочечника — клубочковая зона (5%), секретирующая минералокортикоиды, в частности альдостерон. К клубочковой зоне прилежит пучковая зона (75%), основными продуктами которой являются глюкокортикоидные гормоны. Сетчатая зона, прилежащая к мозговому слою, продуцирует андрогены. Клетки клубочковой зоны постоянно мигрируют через пучковую зону в сетчатую.

Мозговое вещество надпочечников образуется на 6–7 неделе эмбриогенеза из симпатобластов, которые, выселяясь из симпатического ствола, внедряются в интерреналовое тело. Гормонами, синтезируемыми в мозговом веществе, являются катехоламины: адреналин и норадреналин.

Физиология

Альдостерон синтезируется из холестерина путем последовательного превращения в шесть этапов. Первые четыре этапа являются общими для синтеза альдостерона и синтеза кортизола, и только две финальные стадии специфичны для клубочковой зоны, производящей альдостерон.

Холестерин подвергается последовательному окислению ферментами 21-гидроксилазой, 11-гидроксилазой и 18-гидроксилазой. Холестерин-десмолаза (CYP11A1), 21-гидроксилаза (CYP21A2) и альдостерон-синтаза (CYP11B2) представляют собой цитохромы 450 (CYP), которые являются мембраносвязующими гемсодержащими ферментами, принимающими электроны от НАДФH-оксидазы через вспомогательные белки. Они используют молекулярный кислород для проведения гидроксилирования или других окислительных превращений [1].

Альдостерон-синтаза (11β-гидроксистероиддегидрогеназа) катализирует три последних этапа синтеза альдостерона из дезоксикортикостерона (11-гидроксилирование, 18-гидроксилирование и 18-окисление). 11-гидроксилирование, необходимое для превращения дезоксикортикостерона в кортикостерон, может происходить и под действием родственного фермента CYP11B, присутствующего в клубочковой зоне коры надпочечников.

Попутно образуются малоактивные минералокортикоиды: дезоксикортикостерон (ДОК), 11-дегидрокортикостерон. Биологическая активность альдостерона к ДОК и 11-дегидрокортикостерону соотносится как 25:1,0:0,1.

Альдостерон является одним из наиболее мощных натрийсберегающих гормонов. Для нормального функ­ционирования организма сохранение натриевого баланса имеет такое же значение, как и поддержка оптимального водного баланса. Натрий является основным электролитом во внеклеточной жидкости. Он определяет осмоляльность плазмы, способствуя поддержанию внутрисосудистого объема [2].

У здоровых людей осмотическое давление внеклеточной жидкости составляет 270–290 мосм. Даже незначительное увеличение осмолярного давление в плазме (< 1%) вызывает быстрый выброс антидиуретического гормона (АДГ) в кровь. У здорового человека уровень натрия в крови колеб­лется в пределах 135–145 ммоль/л.

В нормальном состоянии организм взрослого человека содержит примерно 3000 ммоль натрия. Большая часть его содержится во внеклеточной жидкости: в плазме крови и интерстициальной жидкости. Низкая внутриклеточная концентрация натрия (около 10 мэкв/л) обеспечивается работой натриево-калиевого насоса (Na+, К+-АТФазы), который осуществляет его обмен на внеклеточный калий.

Натриево-калиевый насос, локализованный на клеточных мембранах, представляет собой энергонезависимую систему, которая есть у клеток всех типов. Благодаря этой системе из клеток выводятся ионы натрия в обмен на ионы калия. Химический градиент, создаваемый высокой внеклеточной и низкой внутриклеточной концентрацией натрия, служит источником энергии для проникновения различных веществ в клетки [3].

Суточная физиологическая потребность натрия у детей составляет от 600 до 1700 мг (100–200 ммоль). Ежедневно теряется минимум 10 ммоль/л натрия. С питанием люди получают значительно больше натрия, чем необходимо организму. Почки выводят излишки его с мочой, поддерживая физиологическое равновесие.

Сохранение нормального баланса натрия в организме зависит от секреции альдостерона и функции желудочно-кишечного тракта. Высокое потребление натрия увеличивает объем сосудов, что подавляет секрецию ренина и образование ангиотензина II и снижает чувствительность альдостеронового ответа на ангиотензин II [4].

Примерно 95–99% натрия, проходящего процесс фильтрации в почечных клубочках, активно реабсорбируется в проксимальных канальцах. В ультрафильтрате дистального отдела нефрона его количество составляет 1–5%. Интенсивность реабсорбции в последующих отделах нефрона регулируется гормонами и главным образом альдостероном.

Альдостерон взаимодействует со специфическими внутриклеточными цитоплазматическими минералокортикоидными рецепторами (МКР). Образуются гормон-рецепторные комплексы, которые проникают в ядро клетки и связываются с ДНК [5].

Они регулируют транскрипцию генов, контролирующих синтез белков-переносчиков, участвующих в транспорте Na+, К+ и Сl через клеточные мембраны.

Альдостерон активизирует реабсорбцию Na+ и Cl в почечных канальцах за счет активации синтеза ферментов, стимулируя энергетическую эффективность натриевого насоса. Одновременно усиливается экскреция К+ и Н+ в мочу. Аналогичное влияние альдостерон оказывает на железистые клетки слюнных, потовых желез и кишечника [6].

Задержка натрия приводит к увеличению объема циркулирующей крови (ОЦК) и артериального давления (АД). Вследствие усиленного обратного всасывания воды уменьшается диурез. Избыточная потеря с мочой протонов Н+ и NH4+ сдвигает кислотно-основное состояние крови в щелочную сторону.

В целом минералокортикоиды повышают тонус и работоспособность мышц, усиливают иммунную систему и оказывают противовоспалительное действие. Суточная секреция альдостерона составляет 150–250 мкг, а содержание в крови — 50–150 нг/л. Гормон транспортируется как в свободной (50%), так и связанной с белками (50%) формах. Период его полураспада составляет около 15 мин. Метаболизируется печенью и частично выводится с мочой [7].

Синтез и секреция альдостерона контролируется несколькими механизмами: активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), концентрацией К+, тогда как адренокортикотропный гормон (АКТГ), проопиомеланокортин (ПОМК), Na+, вазопрессин, дофамин, предсердный натрийуретический пептид (ПНУП), β-адренергические агенты, серотонин, соматостатин являются второстепенными модуляторами. ПНУП напрямую ингибирует секрецию альдостерона и блокирует стимулирующее действие ангиотензина II, калия и АКТГ, по крайней мере частично, препятствуя притоку внеклеточного кальция [8].

Главный (быстрый) механизм регуляции синтеза и секреции альдостерона связан с колебанием эффективного фильтрационного давления в афферентных сосудах клубочков почек, которое поддерживается РААС. Пусковым звеном РААС являются образование в юкстагломерулярных клетках почки и выделение в кровь фермента ренина [3].

Синтез и секреция ренина увеличиваются при снижении содержания натрия и повышении уровня калия в крови, снижении кровотока через почки, повышении тонуса симпатической нервной системы и стимуляции катехоламинами β-адренорецепторов.

Попав в кровь, ренин превращает ангиотензиноген, циркулирующий в плазме крови, в ангиотензин I, который не имеет биологической активности. Затем последний при участии ангиотензинпревращающего фермента трансформируется в ангиотензин II.

Физиологическое действие ангиотензин II осуществляет через специфические ангиотензиновые рецепторы 1-го типа (АТ1), что активирует транскрипцию гена альдостеронсинтазы (CYP11В2), которая стимулирует секрецию альдостерона, а также его предшественников. Фермент альдостеронсинтаза катализирует последнюю стадию синтеза альдостерона из дезоксикортикостерона [9]. Ген этого фермента локализуется на хромосоме 8q24.3.

Натрий участвует в регуляции секреции альдостерона, главным образом опосредованно, через РААС, но он может и непосредственно влиять на клетки клубочковой зоны надпочечников. Уровень реабсорбции натрия в канальцах почек максимален у новорожденных и у грудных детей и прогрессивно снижается с возрастом. Так как реабсорбция натрия регулируется РААС, у здоровых новорожденных уровень ренина в 10–20 раз выше, чем у взрослых [10].

Высокое потребление натрия увеличивает объем сосудов, что подавляет секрецию ренина и образование ангиотензина II и снижает чувствительность альдостеронового ответа на ангиотензин II [4].

Медленный тип регуляции альдостерона, обеспечивая базальную его секрецию, зависит от баланса К+ и Nа+. Избыточный калий является мощным стимулятором секреции альдостерона, последний усиливает экскрецию калия почечными канальцами. Эта обратная связь является важным фактором гомеостаза калия [11].

Следует однако учитывать, что регуляция калиевого баланса процесс многофакторный, включающий как почечные (скорость клубочковой фильтрации, эффект альдостерона), так и внеклеточные (инсулин, β-адренергическая система) механизмы.

Отчасти секреция альдостерона зависит от АКТГ на начальных стадиях биосинтеза минералокортикоидов. Минералокортикоидные рецепторы к альдостерону обладают достаточно высоким сродством и к кортизолу, но для его действия требуется в 100 раз более высокая его концентрация [12].

АКТГ увеличивает секрецию альдостерона, связываясь с рецептором меланокортина-2 на поверхности клеток гломерулозы, активируя аденилатциклазу и увеличивая внутриклеточный цАМФ. АКТГ влияет на начальных стадиях биосинтеза альдостерона. Секреция альдостерона и суточный ритм АКТГ совпадают — максимум выброса альдостерона в утренние часы.

У человека в геноме существуют два гена, кодирующих две разные изоформы фермента 11β-гидроксистероиддеги-дрогеназы: HSD11В1 и HSD11В2. Тип 1 изофермента находится в метаболических тканях целевых глюкокортикоидов (печени, жировой ткани, ЦНС и др.) и преобразует кортизон в активный кортизол, воздействующий на глюкокортикоидные рецепторы.

Тип 2 изофермента эспрессирован в тканях, специфически чувствительных к альдостерону. В данных тканях 11β-HSD-2 преобразует кортизол в кортизон, предотвращая ненужную активацию минералокортикоидных рецепторов.

Такой механизм, обеспечивающий специфичность рецепторов к альдостерону, существует в почках. Этот фермент представляет собой одну из двух изоформ, которая кодируется геном HSD11B2 на 16-й хромосоме [13].

Суммарным биологическим эффектом индуцируемых альдостероном белков является увеличение реабсорбции ионов натрия, хлоридов и воды. Объем циркулирующей крови увеличивается. Напротив, экскреции калия, водорода и аммония возрастает, формируется сдвиг кислотно-щелочного состояния в сторону алкалоза.

Патогенез

Гипоальдостеронизм может быть первичным и вторичным. Дополнительно гипоальдостеронизм разделяют на три подвида по особенностям развития:

  • Изолированный гипоальдостеронизм — характеризуется дефицитом только минералокортикоидов.
  • Сочетанный — сопровождается нарушением выработки и других гормонов коры надпочечников. Промежуточное положение занимает смешанный подвид.
  • Псевдогипоальдостеронизм — невосприимчивость минералокортикоидных рецепторов (МКР) к альдостерону, синтез которого не изменен.

Изолированный гипоальдостеронизм — это селективная недостаточность секреции альдостерона при интактном биосинтезе кортизола. Недостаточность секреции альдостерона наблюдается при дефиците ферментов, ответственных за его синтез (недостаточность кортикостеронметилоксидазы I типа или недостаточность 18-гидроксилазы, недостаточность альдостеронсинтазы (кортикостеронметилоксидазы II типа)), снижении функции клубочковой зоны (после длительного применения гепарина в больших дозах) или нарушении функции ренин-ангиотензинной системы (при идиопатическом гипоренинемическом гипоальдостеронизме).

Встречается в период новорожденности. Часто сопровождается высоким уровнем ренина в крови [14].

Гиперренинемический гипоальдостеронизм может сопутствовать больным, находящимся в критических состояниях (сепсис, большая кровопотеря, шок, тяжелая травма и др.). Кроме того, гиперренинемический гипоальдостеронизм может быть следствием высвобождения таких цитокинов, как фактор некроза опухолей, интерлейкин-1, снижающих стимулирующее влияние ангиотензина II, АКТГ на синтез альдостерона.

Вторичный гипоальдостеронизм (ВГА) наблюдается у новорожденных и детей младшего возраста с инфекциями мочевыводящих путей, такими как пиелонефрит, и/или пороком развития мочевыделительной системы, вызывающим обструктивную уропатию.

ВГА встречается при системной красной волчанке, амилоидозе, множественной миеломе, неонатальном медуллярном некрозе, одностороннем тромбозе почечной вены, печеночной недостаточности. У таких больных активность ренина плазмы (АРП) повышена [15].

Эта форма может быть следствием угнетения РААС, дефицита АКТГ, применения некоторых лекарств (гепарин — подавляет синтез альдостерона; ингибиторы ангио­тензинпревращающего фермента (АПФ) — угнетают синтез ангиотензина II, блокаторов ангиотензиновых рецепторов; спиролактон — блокирует эффекты альдостерона; избыточное использование минералокортикоидных препаратов — снижает проницаемость почечной канальцев для калия и блокирует его выведение) в течение длительного времени. Уровень ренина в большинстве случаев снижен [16].

Kuhnle и соавт. показали, что количество минералокортикоидных рецепторов при обструктивной уропатии было снижено в острой фазе, но восстанавливалось после успешной хирургической коррекции обструкции [17].

Причиной гипоренинового гипоальдостеронизма могут быть различные дефекты синтеза и секреции ренина: нарушение превращения неактивного ренина в активный, разрушение юкстагломерулярного аппарата, дефекты симпатической иннервации почек, хроническое увеличение ОЦК. Предполагают, что нарушения синтеза и секреции ренина могут сочетаться с дефектами клубочковой зоны коры надпочечников, так как у многих больных уровень альдостерона не соответствует имеющейся гиперкалиемии.

До настоящего времени лишь в двух семьях обнаружены мутации в гене ренина, которые обусловили редкую наследственную (аутосомно-доминантный тип) болезнь почек. Медленно прогрессирующее хроническое заболевание почек привело к необходимости гемодиализа или трансплантации почки [18].

При недостатке альдостерона организм непрерывно теряет натрий, хлор и воду, в связи с чем уменьшается объем внеклеточной жидкости, а это приводит к гипотонии и тахикардии. Одновременная задержка K+ и H+ вызывает гиперкалиемию и метаболический ацидоз, дегидратацию, падение артериального давления и шок. Избыток калия уменьшает выброс ренина, снижается секреция альдостерона, усиливается экскреция калия почечными канальцами [19].

Гипоальдостеронизм в легкой форме может возникать при резком ограничении потребления натрия и у больных с пангипопитуитаризмом, так как для адекватного выброса альдостерона необходим неповрежденный гипофиз [20].

При высоком уровне калия деполяризация инактивирует натриевые каналы и открывает калиевые каналы. Гиперкалиемия является причиной нарушения электрической активности сердца и развития сердечных аритмий, вплоть до остановки в фазу диастолы [21].

Нозологические формы

Дефицит альдостеронсинтазы

При этой редкой аутосомно-рецессивной патологии нарушено превращение кортикостерона в альдостерон, так как этот фермент катализирует три ключевые реакции в синтезе альдостерона: 11-деоксикортикостерон — кортикостерон — 18-гидроксикортикостерон.

В большинстве случаев находят мутации гена CYP11В2, который кодирует ключевой фермент синтеза альдостерона 18-гидроксилазу, которая присоединяет гидроксильную группу к 18-гидроксикортикостерону. Этот ген высокой степени гомологичен гену CYP11B1, кодирующему фермент 11β-гидроксилазу, который участвует в синтезе кортизола. Альдостеронсинтаза не влияет на синтез половых стерои­дов.

Раньше это заболевание делили на два типа, которые различаются только уровнем непосредственного предшественника альдостерона — 18-гидроксикортикостерона. При недостаточности фермента I типа его уровень снижен, а при недостаточности II типа — повышен. Это различие не зависит от характера мутаций и не имеет большого клинического значения.

У грудных детей с недостаточностью альдостеронсинтазы могут наблюдаться тяжелые нарушения электролитного обмена: гипонатриемия, гиперкалиемия и ацидоз. У таких больных повышена активность ренина плазмы и снижен уровень альдостерона. Иногда последний не достигает нижней границы нормы, но всегда не соответствует степени гиперкалиемии и гиперренинемии. Содержание кортикостерона часто повышено.

Однако, поскольку синтез кортизола не нарушен, заболевание протекает не столь тяжело, как при синдроме потери соли, характерном для врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) с недостаточностью 21-гидроксилазы. Некоторые случаи вообще не диагностируются. В дальнейшем такие больные отстают в физическом развитии.

Как уже отмечалось, у некоторых больных значительно возрастает уровень 18-гидроксикортикостерона, но и низкая его концентрация не исключает диагноза. У взрослых членов семьи больного, у которых также повышен уровень 18-гидроксикортикостерона, нарушения электролитного обмена отсутствуют. Провоцировать их может снижение уровня натрия (например, при подготовке к ирригографии).

Лечение сводится к подбору достаточного количества флудрокортизона (0,05–0,3 мг в сутки), обладающего минералокортикоидной и глюкокортикоидной активностью. Почти все груднички и дети раннего возраста нуждаются в пероральном приеме хлористого натрия (до 2 г в день). После нормализации активности ренина в плазме прием пероральных добавок натрия может быть прекращен. С возрастом симптомы потери соли обычно становятся менее выраженными и необходимость в лекарственной терапии отпадает [22].

Врожденная гипоплазия коры надпочечников (ВГКН)

Это редкая форма недостаточности надпочечников, которая встречается в виде спорадической, аутосомно-рецессивной и Х-связанной форм и проявляется у новорожденных в виде синдрома потери соли. Эта патология встречается в основном у мальчиков и обусловлена мутацией гена DAX1 (на хромосоме Хр21), участвующего в синтезе ядерных гормональных рецепторов. Х-связанная форма врожденной гипоплазии надпочечников часто сочетается с мышечной дистрофией Дюшена и недостаточностью глицеринкиназы [20].

Клиника заболевания сцеплена с нарушением синтеза всех групп кортикостероидов — минералокортикоидов, глюкокортикоидов, андрогенов.

При тяжелой надпочечниковой недостаточности в первые часы и дни жизни ребенок вялый, аппетит снижен, появляются срыгивание, рвота, жидкий стул, вздутие живота. Нарастает эксикоз, цианоз, мраморность кожных покровов, тахикардия, глухость сердечных тонов, гипотермия, потеря сознания, судороги. Клинические проявления болезни обусловлены снижением биосинтеза альдостерона. Это приводит к потере натрия через почки, кишечник, потовые железы.

Данные симптомы являются ведущими, и часто ставится ошибочный диагноз острого кишечного токсикоза и эксикоза как инфекционного, так и ферментативного характера (лактазная недостаточность). У детей с ВГКН с рождения можно заметить пигментацию срединного шва пениса, кожи мошонки, срединной линии живота, ореолы сосков [20].

Указанные симптомы прогрессируют в течение нескольких суток и при отсутствии заместительной терапии приводят к летальному исходу. У мальчиков мутация гена DAX1 является причиной вторичного гипогонадизма, тестикулы в мошонке отсутствуют.

При легкой форме клинические симптомы появляются в любом возрасте в виде задержки роста, отставании в массе тела, слабости, гиперпигментации. Физическое или психическое перенапряжение, вирусные и бактериальные инфекции, оперативные вмешательства могут провоцировать у таких больных аддисонический криз.

При гормональном обследовании выявляют повышение уровня АКТГ и активности ренина плазмы, снижение содержания альдостерона, кортизола, андрогенов в крови.

При остром кризе надпочечниковой недостаточности выявляют гиперкалиемию, гипонатриемию, гипохлоремию, гипогликемию, метаболический ацидоз, повышение гематокритного показателя, гиперкалиемию на ЭКГ.

В грудном возрасте следует проводить дифференциальный диагноз с врожденной дисфункцией коры надпочеников, пилоростенозом, кишечными инфекциями, сепсисом [23].

Приобретенная форма первичного гипоальдостеронизма

Эта форма может быть связана с дефектами биосинтеза альдостерона. Так, длительный прием гепарина может вызывать натрийурез и гиперкалиемию. Препараты гепарина подавляют синтез альдостерона, компенсаторно повышая активность ренина в плазме.

Низкие концентрации альдостерона в плазме с повышенной активностью ренина выявляются у очень тяжелых пациентов с сепсисом, пневмонией, перитонитом, печеночной недостаточностью и при длительном лечении гипотензивными препаратами.

Считают, что это связано не с каким-либо конкретным заболеванием или терапией, а с относительной недостаточностью клубочковой зоны надпочечников. Уровень кортизола в плазме высокий, что отражает стрессовое состояние. Ответ на инфузию ангиотензина нарушается, и отношение 18-гидроксикортикостерона в плазме к альдостерону увеличивается, что указывает на селективную недостаточность кортикостеронметилоксидазы II типа [18].

Псевдогипоальдостеронизм

Это гетерогенная группа наследственных заболеваний (почечный солевой диабет), вызванная нарушением реабсорбции ионов натрия вследствие низкой чувствительности минералокортикоидных рецепторов канальцевого эпителия почек к альдостерону.

Псевдогипоальдостеронизм 1-го типа

Псевдогипоальдостеронизм 1-го типа (ПГА1) — генетически обусловленное заболевание, при котором почечные канальцы не способны увеличивать экскрецию ионов калия и реабсорбцию ионов натрия и хлорида под влиянием альдостерона вследствие низкой чувствительности рецепторов канальцевого эпителия к альдостерону. Вместе с натрием организм теряет значительный объем жидкости (полиурия), развиваются дегидратация, солевое истощение, дистрофия. Содержание натрия в плазме крови всегда ниже 130 ммоль/л. При этом функции почек и надпочечников в норме [24].

Гипонатриемия и гиповолемия стимулируют избыточную секрецию альдостерона, однако, несмотря на перенапряжение минералокортикоидной функции коры надпочечников, реабсорбция натрия в почках остается сниженной. В отличие от ВГКН и надпочечниковой недостаточности при псевдогипоальдостеронизме резко повышен уровень ренина и альдостерона.

Первичные тубулопатии, проявляющиеся состоянием псевдогипоальдостеронизма, чаще обнаруживаются у детей в периоде новорожденности и грудном возрасте. У детей старшего возраста почечный солевой диабет развивается чаще как вторичный в связи с пиелонефритом [25].

Выявлены две формы ПГА1.

Аутосомно-доминантная ренальная форма (OMIM 600983) — мутации гена MLR (NR3C2, 4q31.1) минералокортикоидных рецепторов главных клеток собирательных трубочек. У некоторых пациентов в процесс вовлекаются потовые и слюнные железы, эпителий толстой кишки [26].

Аутосомно-рецессивная полиорганная форма (OMIM 600761) — мутации в генах, кодирующих α-, β-, γ-субъединицы натриевых эпителиальных каналов (ENaC) собирательных трубочек (SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, 12p13, 6p13). Дефект транспорта натрия во многих органах, содержащих эпителиальные натриевые каналы, — в почках, легких, кишечнике, экзокринных железах.

Аутосомно-рецессивный ПГА1 проявляется в неонатальном периоде с гипонатриемией, вызванной полиорганной потерей соли, включая почки, толстую кишку, потовые и слюнные железы. При этой форме типично повышение натрия и хлоридов в поте, слюне, кале. При этой форме потеря соли отмечаются сразу после рождения, возможен летальный исход. Этот вариант сохраняется и у взрослых пациентов.

Из диеты исключаются калийсодержащие продукты. Восполнение соли: введение NaCl до 1,5 г/кг/сут (до 50 ммоль/кг/сут), доза подбирается индивидуально, исходя из суточных потерь натрия с мочой, уровней натрия, калия в крови, показателей альдостерона и активности ренина в плазме. У детей первых двух лет жизни дозы хлорида натрия, как правило, варьируют от 4 г/сут до 12 г в сутки. В большинстве случаев с возрастом потребность в соли значительно снижается. Коррекция метаболического ацидоза проводится бикарбонатом натрия (4% раствор: 1 мл — 0,5 ммоль) 1–4 ммоль/кг/сут [27].

Описан транзиторный синдром гиперкалиемии и метаболического ацидоза без потери соли у ребенка грудного возраста. Его рассматривают как вариант ренального ПГА1. Способность подкислять мочу после нагрузки кислотами при заболевании сохранена, но экскреция кислот почками снижена в связи с очень низкой экскрецией аммония. Хотя снижение продукции аммония обусловлено самой гиперкалиемией, в механизме развития этой формы ключевую роль играет дефицит альдостерона или резистентность к нему почечных канальцев.

Для этой формы в клинике типична полиурия, полидипсия, эпизоды дегидратации, задержка физического развития, артериальная гипотензия.

Подтверждает диагноз выявление гипонатриемии, гиперкалиемии, метаболического ацидоза, повышение активности ренина и уровня альдостерона в плазме. В возрасте 1–2 лет может наступить улучшение, возможно, за счет улучшения ренального тубулярного ответа на минералокортикоиды [28].

Псевдогипоальдостеронизм 2-го типа (синдром Гордона)

Псевдогипоальдостеронизм 2-го типа (синдром Гордона) — аутосомно-доминантное заболевание, в основе которого лежат активирующие мутации в генах WNK4, WNK1, KLHL3, CUL3, кодирующих серин-треониновые киназы, расположенные в дистальных отделах нефрона, ответственные за транс- и парацеллюлярное движение хлора, что вторично приводит к повреждению секреции калия и водорода [29].

11β-HSD-2 деактивирует кортизол в почках. Кортизол действует на те же рецепторы, что и альдостерон, и в отсутствие 11β-HSD-2 избыточное воздействие приводит к проявлениям, дублирующим проявления гиперальдостеронизма: гипокалиемии и сильному повышению давления. Название этого расстройства — синдром кажущегося избытка минералокортикоидов.

Большие дозы глицирризиновой и глицирретиновой кислот в экстракте лакрицы могут ингибировать 11β-HSD-2, также приводя к псевдогиперальдостеронизму.

Повышена реабсорбция хлорида натрия в толстом восходящем колене петли Генле, что приводит к нарушению секреции калия и водорода в кортикальных собирательных трубочках.

Болезнь характеризуется артериальной гипертензией из-за задержки натрия и гиперкалиемией с метаболическим ацидозом из-за нарушения экскреции калия и кислоты.

В анализах крови выявляется гиперкалиемия, метаболический ацидоз, снижение активности ренина, нормальная или низкая концентрация альдостерона плазмы (при нормальном уровне креатинина в крови). При этом заболевании ген, кодирующий рецептор минералокортикоидов, не изменен.

Ограничение потребления поваренной соли и назначение диуретиков (тиазиды) уменьшают гиперволемию и повышают уровень ренина и альдостерона.

Синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм)

Синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм) (OMIM 177200) — наследственное заболевание, характеризующее­ся ранним дебютом тяжелой артериальной гипертензии, в сочетании с низкими уровнями активности ренина и альдостерона плазмы, гипокалиемией и метаболическим алкалозом [30].

Аутосомно-доминантный тип наследования — мутации генов SCNN1B, SCNN1G (локус 16p12.2), которые приводят к нарушению структуры β- и γ-субъединиц амилорид-чувствительных эпителиальных натриевых каналов (ENaC) связующих канальцев и главных клеток кортикальных собирательных трубок. Замедление деградации ENaC проявляется избыточной реабсорбцией натрия и потерей калия. Избыточная реабсорбция натрия ведет к артериальной гипертензии вследствие увеличения объема циркулирующей крови, что подавляет секрецию ренина и альдостерона.

Заболевание проявляется тяжелой артериальной гипертензией, быстрой утомляемостью, тахикардией, мышечной гипотонией, полиурией, отставанием в психическом и физическом развитии.

Подтверждает диагноз наличие гипокалиемии, метаболического алкалоза, низких показателей активности АРП и альдостерона плазмы.

Больным рекомендуется ограничение потребления соли. Назначают калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен), которые нормализуют АД и метаболические нарушения.

Несвоевременная диагностика синдрома Лиддла и отсутствие адекватной терапии тяжелой артериальной гипертензии могут привести к развитию хронической болезни почек. При формировании хронической почечной недостаточности проводится их пересадка.

Врожденная дисфункция коры надпочечников

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН, врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников, адреногенитальный синдром) — группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленных дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола и/или альдостерона [31].

При некоторых формах ВДКН (липоидная гиперплазия надпочечников, дефицит 11α-гидроксилазы, дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, дефицит 21-гидроксилазы) отмечается дефицит минералокортикоидов, проявляющийся сольтеряющим синдромом.

Надпочечники секретируют стероиды, единым субстратом которых является холестерин. Под влиянием 11α-гидроксилазы из него образуются все предшественники кортикостероидов. При дефекте этого фермента нарушается синтез всех гормонов коры надпочечников — глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов.

Дефицит кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулирует секрецию АКТГ, что служит причиной гиперплазии коры надпочечников. Избыток АКТГ приводит к усилению стероидогенеза. При многих формах ВГКН усиливается секрец

Причины и патогенез врожденной дисфункции коры надпочечников

Врожденный адреногенитальный синдром - генетически обусловлена, выражается в недостаточности ферментных систем, обеспечивающих синтез глюкокортикоидов; вызывает повышенное выделение аденогипофизом АКТГ, который стимулирует кору надпочечников, секретирующую при этом заболевании в основном андрогены.

При врожденном адреногенитальном синдроме в результате действия рецессивного гена поражается один из ферментов. Ввиду наследственного характера заболевания нарушение процесса биосинтеза кортикостероидов начинается во внутриутробном периоде, и клиническая картина формируется в зависимости от генетического дефекта ферментной системы.

При дефекте фермента 20,22-десмолазы нарушается синтез стероидных гормонов из холестерина в активные стероиды (альдостерон, кортизол и андрогены не образуются). Это приводит к синдрому потери соли, глюкокортикоидной недостаточности и недостаточному половому маскулинизирующему развитию у плодов мужского пола. Если больные женского пола имеют нормальное строение внутренних и наружных гениталий, то у мальчиков при рождении имеются феминные наружные гениталии, отмечаются явления псевдогермафродитизма. Развивается так называемая врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников. Больные погибают в раннем детстве.

Эта форма заболевания тождественна синдрому Prader-Gartner, или «феминизирующей гиперплазии коры надпочечников», который описали Е. Hartemann и I. В. Gotton как особую форму врожденной гиперплазии коры надпочечников, в клинической картине которой у мужчин превалировали симптомы неполной маскулинизации.

Дефицит 3b-ол-дегидрогеназы приводит к нарушению синтеза кортизола и альдостерона на ранних стадиях их образования. У больных развивается клиническая картина синдрома потери соли. За счет частичного образования ДГЭА вирилизация организма у девочек выражена слабо. У мальчиков из-за нарушения синтеза активных андрогенов наблюдается неполная маскулинизация наружных гениталий (черты наружного гермафродитизма). Чаще всего у новорожденных мальчиков бывают гипоспадия и крипторхизм, что свидетельствует о нарушении ферментов не только в надпочечниках, но и в тестикулах. Уровень в моче 17-КС бывает повышенным в основном за счет ДГЭА. Заболевание протекает тяжело. Отмечается большой процент смертности больных в раннем детстве.

Дефицит 17а-гидроксилазы вызывает нарушение синтеза половых гормонов (андрогенов и эстрогенов) и кортизола, что приводит к половому недоразвитию, гипертензии, гипокалиемическому алкалозу. При этой патологии секретируется большое количество кортикостерона и 11-дезоксикортикостерона, что вызывает гипертонию и гипокалиемический алкалоз.

Умеренный дефицит фермента 21-гидроксилазы клинически проявляется вирильным синдромом, так называемая вирильная (или неосложненная) форма заболевания. Поскольку гиперплазированная кора надпочечников способна синтезировать адекватное количество альдостерона и кортизола, потеря соли этим предупреждается и надпочечниковые кризы не развиваются. Повышенная продукция андрогенов из ретикулярной гиперплазированной зоны коры надпочечников приводит к развитию маскулинизации у женщин и макрогенитосомии у мужчин, независимо от наличия или отсутствия сольтеряющей формы заболевания. Вирилизация у больных женщин бывает очень выраженной.

При полном блоке фермента 21-гидроксилазы наряду с вирилизацией организма больного развивается синдром потери соли: резкая потеря натрия и хлоридов с мочой. Содержание калия обычно повышается в сыворотке крови. Сольтеряющий синдром чаще всего проявляется уже в первые месяцы жизни ребенка и приобретает ведущее значение в клинической картине заболевания. В тяжелых случаях развивается острая надпочечниковая недостаточность. Рвота и диарея приводят к эксикозу. Без лечения такие дети, как правило, погибают в раннем детстве.

Дефект фермента 11b-гидроксилазы приводит к увеличению количества 11-дезоксикортикостерона, обладающего высокой минералокортикоидной активностью, что вызывает задержку натрия и хлоридов. Таким образом, наряду с вирилизацией отмечается повышенное артериальное давление. При этой форме заболевания значительно увеличивается выделение с мочой 11-дезоксикортизола (соединение «S» Рейхштейна). Задержка соли при этом такая же, как при нарушении 17а-гидроксилирования, и обусловлена синтезом ДОК.

При дефекте фермента 18-оксидазы, который необходим только для синтеза альдостерона, развивается сольтеряющий синдром. Поскольку синтез кортизола не нарушен, нет стимула и для увеличения продукции прогестерона и соответственно синтеза ДОК. При этом не наблюдается гиперплазии ретикулярной зоны коры надпочечников и соответственно повышения продукции адреналовых андрогенов. Таким образом, отсутствие фермента 18-оксидазы может привести только к дефициту альдостерона. Клинически это проявляется тяжелым сольтеряющим синдромом, при котором больные умирают в раннем детстве.

Описаны еще несколько форм, которые встречаются очень редко: форма с приступами гипогликемии и форма с периодическими этиохоланоловыми лихорадками.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Врожденная дисфункция коры надпочечников - Обзор информации

Врожденная дисфункция коры надпочечников также известна врачам как врожденный адреногенитальный синдром. В последние годы заболевание все чаще описывается как «врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников», что подчеркивает влияние андрогенов надпочечников на наружные половые органы. Сейчас известно, что не всегда при врожденной гиперплазии коры надпочечников наблюдается макрогенсит у пациентов мужского пола и вирилизация наружных половых органов у женщин.По этим причинам мы отказались от терминов «врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников» и «врожденный андрогенитальный синдром».

Имеются также случаи поздней диагностики и лечения больных с данной патологией. Вопрос своевременной диагностики и правильного лечения очень важен, так как в этом состоянии физическое и половое развитие пациентов с врожденным адреногенитальным синдромом практически не отличается от здоровых.

Врожденный адреногенитальный синдром - генетически обусловленный, выражающийся в неадекватности ферментных систем, обеспечивающих синтез глюкокортикоидов; вызывает повышенную экскрецию аденогипофиза АКТГ, который стимулирует кору надпочечников, секретируя при этом заболевании в основном андрогены.

При врожденном адреногенитальном синдроме в результате рецессивного гена поражается один из ферментов. В связи с наследственным характером заболевания нарушение процесса биосинтеза кортикостероидов начинается во внутриутробном периоде, а клиническая картина формируется в зависимости от генетического дефекта ферментной системы.

Когда дефект фермента 20,22-десмолазы нарушен, синтез стероидных гормонов от холестерина до активных стероидов (альдостерон, кортизол и андрогены не образуются).Это приводит к синдрому потери соли, глюкокортикоидной недостаточности и недостаточному половому маскулинизирующему развитию у плодов мужского пола. Если у пациенток нормальное строение внутренних и наружных гениталий, то у мальчиков при рождении наружные гениталии женские, отмечаются явления псевдогермафродитизма. Развивается так называемая врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников. Больные умирают в раннем детстве.

Причины и патогенез врожденной дисфункции коры надпочечников

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

.

Симптомы врожденной дисфункции коры надпочечников

На практике встречаются следующие основные формы заболевания.

  1. Вирусная или неосложненная форма, характеризующаяся симптомами, зависящими от действия андрогенов надпочечников, без заметных проявлений глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности. Эта форма обычно возникает при умеренном дефиците фермента 21-гидроксилазы.
  2. Солитерская форма (синдром Дебре-Фибигера) связана с более глубоким дефицитом фермента 21-гидроксилазы, когда нарушается образование не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов.Некоторые авторы выделяют еще варианты солепродуктивной формы: без андрогенизации и без выраженной вирилизации, которые обычно связаны с дефицитом ферментов Zb-олдегидрогеназы и 18-гидроксилазы.
  3. Гипертоническая форма возникает при дефиците фермента 11b-гидроксилазы. Помимо вирилизации, симптомы связаны с попаданием в кровь 11-дезоксикортизола (соединение «S» Рейхштейна).

Симптомы вирусной формы врожденного адреногенитального синдрома состоят из следующих симптомов: врожденная вирилизация наружных половых органов у девочек (пенисоподобный клитор, урогенитальный синус, мошонка больших половых губ) и преждевременное физическое и половое развитие у пациентов обоего пола ( у девочек гетеросексуальный, у мальчиков - изосексуальный).

При врожденном адреногенитальном синдроме надпочечники плода с самого начала своего функционирования выделяют неадекватно большое количество андрогенов, что приводит к маскулинизации наружных половых органов у самки. Андрогены не влияют на дифференциацию внутренних гениталий, их маскулинизация возможна только при наличии яичек, которые выделяют специальное «антимуллеровое» вещество. Развитие матки и яичников в норме. При рождении у всех девочек неправильное строение наружных половых органов.Внутриутробная степень вирилизации наружных половых органов может быть очень выраженной, и нередки случаи, когда мужские гениталии при рождении ошибочно приписывались особям женского пола. Благодаря анаболическому эффекту андрогенов в первые годы жизни пациенты быстро растут, обгоняя сверстников; раннее появление волосяных фолликулов как вторичный половой признак; происходит раннее (иногда уже в 12-14 лет) закрытие эпифизарных зон роста костей. Пациенты остаются низкорослыми, непропорционально сложенными, с широким плечевым поясом и узким тазом, хорошо развитой мускулатурой.У девочек не развиваются молочные железы, матка резко уменьшается в размерах от возрастной нормы, менструация не наступает. При этом усиливается вирилизация наружных половых органов, голос становится низким, половые волоски развиваются по мужскому типу.

Пациенты мужского пола развиваются по изосексуальному типу. В детстве наблюдается гипертрофия полового члена, яички у некоторых пациентов гипопластичны и по размеру отстают от нормы. В период полового созревания и в послеродовом возрасте у некоторых пациентов появляются яички в форме опухолей.Гистологическое исследование этих опухолей в одних случаях выявило лейдигомы, в других - эктопическую ткань коры надпочечников. Однако следует отметить сложность дифференциальной диагностики опухолей из клеток Лейдига и эктопических клеток коры надпочечников. Некоторые мужчины с этим заболеванием страдают бесплодием. При изучении эякулята обнаруживают азооспермию.

Гипертоническая форма врожденного адреногенитального синдрома отличается от описанной выше вирусной формы стойким повышением артериального давления, которое зависит от поступления 11-дезоксикортикостерона в кровь.При обследовании пациентов выявляются признаки, характерные для артериальной гипертензии: признаки увеличения сердца, изменения сосудов глазного дна, белок в моче.

Солитерная форма врожденного адреногенитального синдрома чаще всего наблюдается у детей. Помимо признаков, характерных для неосложненной вирильной формы, развиваются симптомы недостаточности коры надпочечников, обмена электролитов (гипонатриемия и гиперкалиемия), плохой аппетит, отсутствие прибавки в весе, рвота, обезвоживание организма, артериальная гипотензия.Если вовремя не назначить лечение, при коллапсе может наступить смерть. С возрастом при правильной терапии эти явления можно полностью компенсировать.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

.

Лечение врожденной дисфункции коры надпочечников

Лечение врожденного адреногенитального синдрома заключается в устранении дефицита глюкокортикоидов и гиперпродукции кортикостероидов, обладающих анаболическим и вирилизирующим действием.

Терапия глюкокортикоидами при врожденном адреногенитальном синдроме заменимая. Восстанавливается обратная связь системы гипофиз-кора надпочечников и, таким образом, повышается секреция АКТГ гипофизом, что, в свою очередь, приводит к подавлению секреции андрогенов корой надпочечников.В результате снижается образование промежуточных продуктов биосинтеза, 17-гидроксипрогестерона и прогестерона, и, как следствие, снижается биосинтез и секреция андрогенов. При длительном применении глюкокортикоидов (преднизолон и др.) Вирилизация организма снижается. В результате снятия «андрогенного тормоза» с органов-мишеней у женщин и женщин происходит феминизация, под действием собственных гормонов яичников развиваются молочные железы и восстанавливается менструальный цикл.Дополнительного введения половых гормонов обычно не требуется. У мальчиков происходит истинное половое развитие, появляется сперматогенез, иногда исчезают опухолевидные образования яичек.

Для быстрого подавления адренокортикотропной активности и андрогенной гиперфункции коры надпочечников лечение пациентов рекомендуется начинать с больших доз дексаметазона, применяемых для дифференциальной диагностики: 4 таблетки (2 мг) дексаметазона вводят каждые 6 часов в течение 2 дней, с последующим снижением до 0,5-1 мг (1-2 таб.).Затем пациентов обычно переводят на преднизолон. Если диагноз врожденного адреногенитального синдрома не вызывает сомнений, назначают преднизолон по 10 мг / сут в течение 7-10 дней, после чего еще раз определяют выведение 17-CS с мочой или уровень 17-гидроксипрогестерона в крови. В зависимости от полученных результатов дозу преднизолона увеличивают или уменьшают. В некоторых случаях необходима комбинация разных стероидных препаратов. Например, в случае появления у пациента признаков надпочечниковой недостаточности необходимо применение глюкокортикоидов, приближающих кортизол по действию к естественному гормону.При этом вводится дезоксикортикостерона ацетат (Докса), а в пищу по вкусу добавляется хлорид натрия, обычно 6-10 г в сутки. Такое же лечение назначают и при солевой форме заболевания.

В таблице показан период полураспада, т.е. период полураспада некоторых синтетических аналогов стероидов в зависимости от их глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности. Данные этой активности указаны в отношении кортикозола, индекс которого принят за единицу.

Активность различных глюкокортикоидных препаратов

Препарат

Биологический период полураспада, не менее

Связывание с белком,%

Деятельность

Глюкококцидоид

Минерал-кортикоид

Кортизол
Кортизон
Преднизолон
Преднизон
Дексаметазон
Альдостерон

80
30
200
60
240
50

79
75
73.5
72
61,5
67

1
0,8
4,0
3,5
30
0,3

1
0,6
0,4
0,4
0
500-1000

Сравнительный анализ различных препаратов, используемых нами для лечения врожденного адреногенитального синдрома, показал, что наиболее подходящими препаратами являются дексаметазон и преднизолон. Кроме того, преднизолон обладает некоторым натрий-замедляющим свойством, что положительно при лечении пациентов с относительной минералокортикоидной недостаточностью.В некоторых случаях необходима комбинация препаратов. Так, если преднизолон в дозе 15 мг не снижает выведение 17-CS до нормы, то препарат, подавляющий секрецию АКТГ сильнее, например дексаметазон 0,25-0,5-1 мг / сут, чаще в комбинации с 5-10 мг преднизолона. Дозировка препарата определяется состоянием пациента, его артериальным давлением, экскрецией 17-CS и 17-ACS с мочой и уровнем 17-гидроксипрогестерона в крови.

Учитывая сложность подбора оптимальной дозы препарата, лечение целесообразно начинать в условиях стационара под контролем экскреции 17-CS с мочой и уровня 17-гидроксипрогестерона в крови.В дальнейшем она продолжается в амбулаторных условиях под постоянным диспансерным наблюдением.

Лечение больных с врожденным адреногенитальным синдромом следует проводить непрерывно и пожизненно. Средняя доза преднизолона обычно составляет 5-15 мг / сут. Если у пациента развивается интеркуррентное заболевание, дозу препарата увеличивают в зависимости от течения болезни, обычно на 5-10 мг. Побочные эффекты глюкокортикоидов возникают крайне редко, наблюдаются только в случаях превышения физиологических доз препарата и могут проявляться комплексом симптомов болезни Итенко-Кушинга (прибавка в весе, появление ярких стрий на теле, матронизм, гипертония). .Избыточные дозы глюкокортикоидов иногда приводят к остеопорозу, снижению иммунитета, образованию язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Чтобы избавиться от этих явлений, следует постепенно снижать дозу, контролируя выведение 17-CS с мочой или уровень 17-гидроксипрогестерона в крови. Отменить или прервать лечение ни в коем случае нельзя.

Иногда больных с врожденным адреногенитальным синдромом лечат неправильно, назначают большие дозы глюкокортикоидов, применяют прерывистое лечение, устраняют глюкокортикоиды при интеркуррентных заболеваниях (вместо увеличения доз).Отказ от препарата даже на непродолжительное время вызывает рецидив заболевания, который проявляется увеличением выведения 17-CS с мочой. Кроме того, при длительном перерыве в лечении и у нелеченных пациентов могут развиться аденоматоз или опухоли коры надпочечников, мелкокистозная дегенерация яичников у девочек и женщин и опухолевидные образования яичек у мужчин. В некоторых случаях при отсутствии лечения у пациентов в результате длительной гиперстимуляции АКТГ кора надпочечников постепенно истощается с проявлением хронической надпочечниковой недостаточности.

При лечении гипертонической формы болезни наряду с глюкокортикоидами используются гипотензивные средства. Использование только гипотензивных препаратов неэффективно. При этой форме периодическое лечение глюкокортикоидами особенно опасно, поскольку оно способствует возникновению осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, что, в свою очередь, приводит к стойкой гипертонии.

В отличие от вирильной (неосложненной) формы заболевания, при лечении пациентов с врожденным адреногенитальным синдромом с гипертонической формой следует руководствоваться не только данными выведения 17-CS с мочой, которые иногда могут быть не очень высокими, даже при высокой гипертонии.Помимо клинических данных, правильность адекватной терапии определяется результатами фракционного исследования выведения с мочой 17-АКС, особенно дезоксикортизола. В отличие от других форм, результат лечения пациентов с гипертонической формой врожденного адреногенитального синдрома зависит от своевременного начала терапии и степени тяжести гипертонической болезни до ее начала.

Больные солитерной формой врожденного адреногенитального синдрома без лечения умирают в раннем детстве.Дозы глюкокортикоидных препаратов подбираются так же, как при вирильной (неосложненной) форме заболевания. Лечение следует начинать с парентерального (из-за частой рвоты и диареи) {введения глюкокортикоидных препаратов. Наряду с глюкокортикоидами назначают минералокортикоидные вещества: в пищу добавляют поваренную соль (3-5 г для детей, 6-10 г для взрослых).

В первые месяцы лечения рекомендуется вводить 0,5% масляный раствор дезоксикортикостерона ацетата (ДОКСА) по 1-2 мл внутримышечно ежедневно в зависимости от состояния пациента в течение 10-15 дней с постепенным снижением суточной дозы (но не менее 1 мл) или увеличение интервалов между инъекциями (через 1-2 дня до 1 мл).

В настоящее время вместо масляного раствора Докса используется препарат кортина фруктозы (флоринеф), который в первую очередь обладает минералокортикоидным действием. В одной таблетке содержится 0,0001 или 0,001 г препарата. Начинать лечение таблеткой утром с постепенным увеличением дозы в соответствии с клиническими и биохимическими данными. Примерная максимальная суточная доза препарата - 0,2 мг. Побочным эффектом кортинефа является задержка жидкости (отек). При суточной потребности в препарате более 0,05 мг необходимо снизить дозу глюкокортикоидных препаратов (преднизолон) во избежание передозировки.Доза подбирается для каждого пациента индивидуально. Исчезновение диспептических явлений, увеличение массы тела, устранение обезвоживания, нормализация электролитного баланса - показатели положительного действия препаратов.

Хирургическое лечение больных с врожденным адреногенитальным синдромом применяется для устранения выраженных вирусных проявлений наружных половых органов у лиц с генетическим и гонадным женским полом. Это продиктовано не только косметической необходимостью. Гетеросексуальное строение наружных половых органов иногда приводит к патологическому формированию личности и может стать причиной суицида.К тому же неправильное строение наружных половых органов мешает нормальной половой жизни.

Лечение глюкокортикоидными препаратами в постпубертатном возрасте вызывает быструю феминизацию организма пациенток с женским генетическим и гонадным полом, развитие молочных желез, матки, влагалища, появление менструации. Поэтому операцию пластической реконструкции наружных половых органов желательно проводить как можно раньше от начала лечения (не ранее, чем через 1 год).Под действием глюкокортикоидной терапии вход во влагалище значительно расширяется, давление клитора снижается, что технически облегчает операцию. При проведении реконструктивных операций на наружных половых органах у девушек и женщин с врожденным адреногенитальным синдромом необходимо придерживаться принципа максимального приближения к нормальной конфигурации женских наружных половых органов, что обеспечивает соответствующий косметический эффект и возможность половой жизни. , а в будущем - выполнение половой функции.Даже при сильной вирилизации наружных половых органов (пенисоподобный клитор с половой уретрой) при компенсаторной терапии глюкокортикоидами никогда не возникает вопрос об образовании искусственного влагалища, оно развивается в процессе лечения до нормальных размеров.

.

Диагностика, лечение и новые методы лечения

Надпочечниковая недостаточность может быть результатом широкого спектра врожденных или приобретенных нарушений гипоталамуса, гипофиза или коры надпочечников. Разрушение или дисфункция коры надпочечников является причиной первичной надпочечниковой недостаточности, а вторичная надпочечниковая недостаточность является результатом заболевания гипофиза или гипоталамуса. Своевременная диагностика и клиническое лечение недостаточности надпочечников имеют решающее значение для предотвращения заболеваемости и смертности. В этом обзоре суммируются этиология, проявления и диагностика недостаточности надпочечников с использованием различных динамических гормональных тестов, а также описаны текущие рекомендации по лечению и новые методы лечения.

1. Введение

Надпочечниковая недостаточность (AI) может быть вызвана разрушением или дисфункцией надпочечников (первичный AI, болезнь Аддисона), недостаточной секрецией гипофизарного адренокортикотропного гормона (ACTH) (вторичный AI) или недостаточной секрецией гипоталамуса кортикотропных веществ. рилизинг-гормон (CRH) (третичный AI). Вторичный и третичный ИИ также можно назвать центральным ИИ. Первичный ИА встречается редко и составляет примерно 93–140 на 1 000 000 [1–3]. Наиболее частой причиной первичного AI у детей является врожденная гиперплазия надпочечников (CAH), которая составляет 70% педиатрических пациентов с первичным AI, тогда как аутоиммунный адреналит (болезнь Аддисона) составляет до 15% случаев [4].Наиболее частой причиной ХАГ является дефицит 21-гидроксилазы, на который приходится ~ 90% всех случаев ХАГ, с частотой 1 случай на 14 000 живорождений [5]. Вторичный ИА, вторичный по отношению к внутричерепной патологии, также встречается редко и может быть изолированным дефицитом АКТГ или CRH, или он может быть частью другого гормонального дефицита гипофиза, называемого гипопитуитаризмом. Ятрогенный третичный ИИ, вызванный подавлением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) оси, вторичной по отношению к введению глюкокортикоидов, является наиболее частой причиной центрального ИИ с предполагаемой распространенностью 150-280 на 1 000 000 [6].ИИ ассоциируется со значительной заболеваемостью и смертностью [7], часто связанными с отсутствием осведомленности или образования в отношении лечения ИИ, особенно во время физического стресса, требующего увеличения дозы ГК. В этом обзоре обобщены этиология, проявления, диагностика и лечение ИИ, а также выделены новые методы лечения.

2. Этиология и проявления недостаточности надпочечников
2.1. Первичный AI

Наиболее частой причиной первичного AI у детей является ХАГ, который возникает из-за дефицита одного из нескольких ферментов, необходимых для синтеза кортизола надпочечниками.ХАГ может быть связано с дефицитом или избытком альдостерона в зависимости от типа дефицита фермента. Чаще всего ХАГ может быть связано с избытком андрогенов, но также может сочетаться с дефицитом андрогенов. При всех других причинах первичного ИИ все 3 зоны коры надпочечников обычно поражаются болезненным процессом. Процесс может быть локальным или проявлением системных нарушений, таких как аутоиммунное заболевание (изолированное или как часть полигландулярного аутоиммунного синдрома), гранулематозные заболевания, такие как туберкулез и гистоплазмоз, и кровоизлияние, связанное с менингококкемией.Первичный AI также может быть вызван редкими генетическими заболеваниями, которые включают нарушения стероидогенеза, пероксисомальные дефекты и аномальное развитие надпочечников из-за мутаций (Таблица 1). Результатом является недостаточная секреция глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов.

a) Септооптическая дисплазия

ПЕРВИЧНАЯ
(i) Врожденная гиперплазия надпочечников
(ii) Врожденная гипоплазия надпочечников из-за генных мутаций (например,грамм. DAX-1, мутации SF1)
(iii) Дефекты пероксисом (адренолейкодистрофия [детский или неонатальный], синдром Зеллвегера)
(iv) Двустороннее кровоизлияние в надпочечники у новорожденного
(v) Кровоизлияние в надпочечники острая инфекция (синдром Уотерхауса-Фридериксена)
(vi) Аутоиммунный адреналит (изолированный или часть аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 и 2 типа)
(vii) Инфекция (например,туберкулез, грибковая инфекция, вирус иммунодефицита человека, цитомегаловирус)
(viii) Синдром тройного А или синдром Олгроува (алакримия, ахалазия, надпочечниковая недостаточность)
(ix) Отсутствие реакции надпочечников на АКТГ из-за генных мутаций
(x) Семейный дефицит глюкокортикоидов
(xi) Действие лекарств (митотан, кетоконазол, аминоглутетимид, метирапон, мегестрол, рифампицин)
ВТОРИЧНЫЙ (ЦЕНТРАЛЬНЫЙ)
(i)
(i)
(b) Аплазия / гипоплазия гипофиза
(c) Агенез кортикотрофов
(d) POMC
(ii) Приобретенный
(a) Травма
(б) Опухоль головного мозга (краниофарингиома)
(в) Лимфоцитарный гипофизит
(d) Хирургия
(e) Облучение черепа
(f) Инфильтративное заболевание (гемохроматоз, саркоидоз, гистиоцитоз клеток Лангерганса)
(g) Отмена стероидов после длительного приема

Клинические проявления ИИ могут быть постепенными и неспецифичными для гипотонии или шока, так называемого надпочечникового криза, в зависимости от степени недостаточности и провоцирующих стрессовых событий.Симптомы включают усталость, тошноту, мышечную слабость и головную боль. Младенцы с солевым истощением CAH часто появляются на второй неделе жизни с признаками острого первичного AI, которые включают обезвоживание, потерю веса, летаргию, гипонатриемию, гиперкалиемию и гипогликемию. У детей старшего возраста и подростков симптомы могут включать усталость, тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, потерю веса, медленный рост и тягу к соли. Отсутствие отрицательной обратной связи по кортизолу увеличивает гипоталамический CRH, что приводит к увеличению гипофизарного АКТГ и меланоцит-стимулирующего гормона (MSH), оба из которых являются производными проопиомеланокортина (POMC).Когда CRH отщепляется от POMC, одновременно высвобождается MSH. Повышенный уровень АКТГ и МСГ вызывает гиперпигментацию кожи (рис. 1) и слизистых оболочек, включая складки кожи, подмышечные впадины, пах, десны и рубцы.

Дефицит альдостерона вызывает потерю натрия, что приводит к электролитным нарушениям, включая гипонатриемию, гиперкалиемию и метаболический ацидоз. Симптомы дефицита альдостерона включают тягу к соли, анорексию, головокружение, гипотонию, обезвоживание и потерю веса.

2.2. Вторичный AI

Вторичный AI или центральный AI вызывается дефицитом гипофизарного АКТГ или гипоталамической секреции CRH и, как следствие, недостаточной секрецией кортизола надпочечниками (Таблица 1). Клиническая картина центрального AI аналогична таковой для первичного AI, но без потери соли, поскольку секреция альдостерона нормальна при центральном AI и регулируется ренин-альдостероновым путем. Следовательно, обезвоживание, гипотензия, гипонатриемия и гиперкалиемия обычно отсутствуют. При отсутствии повышенной продукции АКТГ у пациентов с вторичным ИА гиперпигментация отсутствует.При изолированном дефиците АКТГ или в сочетании с дефицитом гормона роста как части гипопитуитаризма может возникнуть гипогликемия, которая в тяжелой форме может привести к судорогам и коме [8].

3. Диагностика AI

Поскольку признаки и симптомы AI неспецифичны, врачи должны иметь высокий индекс подозрений. Электролиты сыворотки часто служат ключом к постановке диагноза, поскольку гипонатриемия с гиперкалиемией или без нее часто встречается у пациентов с первичным AI. Гипонатриемия при отсутствии гиперкалиемии при первичном ИА может быть объяснена длительной рвотой, обычным симптомом при обращении [9].Гипонатриемия очень часто встречается при первичном ИА из-за дефицита альдостерона. Однако гипонатриемия также может наблюдаться у пациентов с центральным AI. Объяснение этому - гиперсекреция вазопрессина, что приводит к задержке воды [10]. Отсутствие отрицательной обратной связи по кортизолу не только увеличивает CRH гипоталамуса, но также увеличивает синтез и секрецию вазопрессина. Гипогликемия может наблюдаться как при первичном, так и при вторичном AI и может быть более выраженной при вторичном AI в сочетании с дефицитом гормона роста.Гипогликемия может быть симптомом; поэтому лабораторное исследование гипогликемии должно включать определение уровня кортизола в сыворотке крови во время гипогликемии. У пациентов с AI нарушен глюконеогенез и гликогенез печени; следовательно, гипогликемия может быть связана с кетозом.

При первичном ИА с кризом потери соли активность ренина плазмы повышена, а секреция альдостерона низка. Выведение с мочой натрия и хлоридов увеличивается, а калия - снижается.

Самый точный тест - это измерение уровня кортизола в сыворотке.Утренний уровень кортизола <3 мкг / дл указывает на надпочечниковую недостаточность, тогда как уровень кортизола> 18 мкг / дл исключает надпочечниковую недостаточность. Диагноз первичного ИА подтверждается, если уровень кортизола в сыворотке <18 мкг / дл, при наличии заметно повышенного АКТГ и активности ренина плазмы. Важно отметить, что пороговое значение уровня кортизола может различаться в разных лабораториях, в зависимости от методов измерения кортизола [11]. Состояния, влияющие на кортизол-связывающий глобулин (гормон эстрогена, как при беременности или при использовании оральных контрацептивов, или гипопротеинемия, такая как нефротический синдром), также могут влиять на уровень кортизола [12].

Положительные аутоантитела надпочечников указывают на аутоиммунную недостаточность надпочечников или болезнь Аддисона. У всех мужчин с диагнозом первичная надпочечниковая недостаточность без признаков аутоиммунитета должны быть получены жирные кислоты с очень длинной цепью в плазме, чтобы исключить Х-сцепленную адренолейкодистрофию.

Когда ХАГ рассматривается у новорожденных с неоднозначными гениталиями или кризом потери соли, для подтверждения или исключения диагноза проводятся рандомизированные исследования кортизола и андрогенных гормонов, особенно 17-гидроксипрогестерона.Пациентам с легкой или ранней стадией ИИ или центральным ИИ часто требуется дополнительное динамическое тестирование.

4. Динамическое тестирование для оценки оси HPA
4.1. Тест на стимуляцию АКТГ

Введение косинтропина (1-24 АКТГ; Кортросин) для прямой стимуляции высвобождения кортизола надпочечниками является наиболее часто используемым диагностическим тестом для оценки функции надпочечников. Получают исходные образцы АКТГ и кортизола (с дополнительными тестами, такими как активность ренина плазмы, альдостерон или андрогенные гормоны, как указано), а затем внутривенно вводят 250 мкг г косинтропина, а затем образцы кортизола отбирают через 30 и 60 минут. .Уровень кортизола в плазме ≥ 18 мкл г / дл наряду с нормальным исходным уровнем АКТГ исключает первичную надпочечниковую недостаточность. Этот тест может быть нечувствительным при выявлении пациентов с легким ИА или недавно возникшей вторичной надпочечниковой недостаточностью [13], поскольку надпочечниковый резерв может быть достаточным при нормальном ответе кортизола на экзогенный АКТГ. Таким образом, у пациентов с подозрением на вторичный ИА следует использовать тест на стимуляцию АКТГ низкой дозой с использованием 1 мкг г косинтропина, поскольку доза 1 мкг г более чувствительна для обнаружения ИИ, тем самым предотвращая ложноположительные результаты [14, 15].Существуют технические трудности при выполнении теста стимуляции низкой дозой АКТГ. К ним относятся ошибка разбавления АКТГ, дневное тестирование или потеря АКТГ из-за прикрепления к длинным пластиковым трубкам, через которые вводят АКТГ [16]. Следовательно, клиницист должен учитывать эти проблемы при интерпретации результатов тестов.

У пациентов с центральным ИА уровень АКТГ может быть низким или низким нормальным. Когда ставится диагноз дефицита АКТГ, важно исключить дефицит других гормонов гипофиза, поскольку изолированный дефицит АКТГ встречается редко.

У новорожденных с врожденным гипопитуитаризмом проверка функции надпочечников с использованием теста стимуляции АКТГ 1 мкг г, выполненная в послеродовой период для диагностики дефицита АКТГ, может быть ложно нормальной [17]. Новорожденные с дефицитом АКТГ имеют нормальную активацию фетальных стероидогенных ферментов и нормальное созревание надпочечников и стероидогенез плода при стимуляции плацентарной КРГ [18], поэтому все еще имеют адекватный надпочечниковый резерв, который позволяет временно нормальный ответ кортизола на инъекцию синтетического АКТГ после рождения.Клиницисты должны поддерживать высокую степень подозрения на ложноотрицательные результаты тестирования и повторить тест на стимуляцию АКТГ в течение 3-4 недель после первоначального тестирования для своевременной диагностики центрального ИА у этих младенцев [17].

4.2. Тест на стимуляцию глюкагоном

Тест на стимуляцию глюкагоном - это чувствительный тест для оценки функции надпочечников, он не связан с гипогликемией и, следовательно, является альтернативой инсулино-индуцированной гипогликемии при оценке центрального гипоадренализма. В этом тесте глюкагон на 0.03 мг / кг (максимум 1 мг) вводится подкожно. Образцы крови на глюкозу и кортизол сыворотки берут через 60, 90, 120 и 150 минут после введения глюкагона. Введение глюкагона вызывает повышение уровня глюкозы в крови, что затем вызывает эндогенный инсулиновый ответ, что приводит к падению уровня глюкозы в крови, что стимулирует контррегулирующий гормональный ответ, включая кортизол [19]. Было обнаружено, что тест на стимуляцию глюкагоном имеет высокий уровень ложноположительных результатов у детей - 23,7% (у тех, кто не прошел тест, был нормальный пик кортизола в тесте стимуляции АКТГ) [20].Более того, пиковый уровень кортизола, стимулированный глюкагоном, был обратно пропорционален возрасту [20, 21] и полу [20] у детей. Следовательно, интерпретация теста на стимуляцию глюкагоном может быть проблематичной. У взрослых было предложено более низкое пороговое значение кортизола для теста на стимуляцию глюкагоном [22, 23]. Стимулируемый глюкагоном уровень кортизола в педиатрии не установлен.

4.3. Инсулино-индуцированная гипогликемия

Гипогликемия вызывает контррегуляторный гормональный ответ и используется для оценки целостности оси HPA.Этот тест когда-то считался золотым стандартом для диагностики ИА, но больше не используется у детей из-за риска гипогликемических приступов и тяжелой гипокалиемии после лечения инфузией глюкозы [7, 24].

4.4. Метирапон Тест

Метирапон подавляет активность фермента 11 β -гидроксилазы, который превращает предшественник кортизола в кортизол, что приводит к снижению секреции кортизола и компенсаторному увеличению уровней АКТГ, а также 11-дезоксикортизола (предшественника кортизола) и его метаболиты с мочой.Для удобного теста на разовую дозу от 30 мг / кг до максимум 3 граммов вводят в полночь с перекусом, чтобы уменьшить тошноту, связанную с приемом метирапона. Кортизол, 11-дезоксикортизол и АКТГ измеряются в 8 часов утра после введения дозы. Нормальным ответом является повышение уровня 11-дезоксикортизола в плазме до> 7 мкл г / дл [25]. Отсутствие повышения уровней АКТГ и 11-дезоксикортизола после введения метирапона является диагностическим признаком дефицита АКТГ. Метирапоновый тест - отличный тест для оценки целостности функции надпочечников, но его редко проводят из-за сложности получения метирапона и риска спровоцировать надпочечниковый криз [7].

5. Лечение AI
5.1. Поддерживающая терапия

При первичной надпочечниковой недостаточности поддерживающая терапия требует заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. При вторичной или центральной надпочечниковой недостаточности требуется только заместительная терапия кортизолом без необходимости замещения солесодержащего альдостерона.

5.1.1. Гидрокортизон

Суточная базальная выработка кортизола у детей составляет примерно 6-8 мг / м2 / день, что ниже, чем предполагалось ранее [26].При пероральном введении рекомендуемая физиологическая замещающая доза гидрокортизона у педиатрических пациентов составляет приблизительно 10-12,5 мг / м2 / день, разделенных на две или три дозы, с компенсацией неполной кишечной абсорбции и метаболизма в печени [7]. У детей с ИА, вторичным по отношению к ХАГ, требуется супрафизиологическая доза 12-20 мг / м2 / день для подавления надпочечниковых андрогенов. Цель терапии - контролировать симптомы ИИ с помощью минимально возможных доз, не ставя под угрозу рост, который наблюдается при чрезмерном лечении.Гидрокортизон предпочтительнее у детей по сравнению с другими типами глюкокортикоидов, потому что его легко титровать и он имеет короткий период полувыведения с меньшими побочными эффектами по сравнению с более мощными глюкокортикоидами длительного действия.

5.1.2. Рекомендации по дозировке гидрокортизона

Когда гидрокортизон назначают два раза в день детям и подросткам с гипопитуитаризмом, за 2-4 часа до следующей дозы наблюдается нефизиологический низший уровень кортизола [27]. Таким образом, дети с центральным ИА (вторичным по отношению к гипопитуитаризму), которые более склонны к гипогликемии, или дети с ХАГ, которые имеют дополнительный риск гиперандрогении при недостаточности гидрокортизона, должны получать гидрокортизон 3 раза в день.Рекомендуется вводить глюкокортикоид с пищей, чтобы продлить период полувыведения гидрокортизона и способствовать выработке более физиологического профиля кортизола [28].

У пациентов с дефицитом ТТГ и АКТГ или пациентов с аутоиммунным полиэндокринным синдромом II типа (первичный гипотиреоз и болезнь Аддисона) лечение левотироксином может спровоцировать острый надпочечниковый криз, поскольку тироксин увеличивает метаболизм кортизола [29, 30]. Таким образом, заместительная терапия кортизолом должна предшествовать замене гормона щитовидной железы.

Хотя коммерческие жидкие препараты гидрокортизона не рекомендуются из-за неравномерного распределения препарата в жидкости, пероральная суспензия гидрокортизона, приготовленная непосредственно из таблеток гидрокортизона, может безопасно и эффективно применяться у детей младшего возраста [31, 32]

Доза гидрокортизона необходимо увеличить, чтобы обеспечить адекватную замену кортизола при приеме с лекарствами, которые индуцируют метаболизм кортизола в печени путем индукции фермента цитохрома P450 3A4.Эти лекарства, которые ускоряют метаболизм глюкокортикоидов в печени, включают рифампицин, митотан, противосудорожные средства, такие как фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал и топирамат. И наоборот, пациенту, принимающему препараты, ингибирующие CYP3A4, такие как антиретровирусные препараты, может потребоваться снижение дозы гидрокортизона [33].

5.1.3. Другие глюкокортикоиды (дексаметазон и преднизон)

Дексаметазон можно использовать для лечения пациентов с подозрением на ИИ при прохождении диагностического теста на стимуляцию АКТГ, поскольку тесты на кортизол можно проводить без вмешательства дексаметазона.Однако использование дексаметазона для этой цели может подавить ось HPA, которая может повлиять на тестирование функции надпочечников. Для длительной поддерживающей терапии у растущих детей дексаметазон и преднизон не рекомендуются из-за опасений по поводу подавления роста и значительного увеличения веса. В некоторых случаях, когда соблюдение режима приема гидрокортизона проблематично, можно использовать преднизолон или преднизон внутрь, которые можно вводить каждые 12 часов. Конверсия гидрокортизона в преднизон составляет 5: 1 (преднизон или преднизолон в 5 раз сильнее гидрокортизона).

5.1.4. Флюдрокортизон

У детей с первичным ИА и подтвержденной недостаточностью альдостерона рекомендуется лечение флудрокортизоном в дозе 0,05-0,2 мг в день в два приема. Было высказано предположение, что флудрокортизон обладает не только минералокортикоидной, но и сильной глюкокортикоидной активностью [9]. Это особенно актуально для новорожденных и младенцев, чтобы избежать передозировки глюкокортикоидов. Коррекция дозы флудрокортизона в зависимости от размера тела требуется редко, поскольку скорость секреции альдостерона не увеличивается от младенчества до взрослого возраста.Избыток флудрокортизона может вызвать гиперволемию, гипертонию и отек. Мониторинг роста, увеличения веса, симптомов тяги к соли, артериального давления, электролитов сыворотки и активности ренина плазмы дает рекомендации по корректировке доз флудрокортизона.

5.1.5. Солевые добавки

Из-за низкого содержания соли в грудном молоке и смесях для младенцев и резистентности к минералокортикоидам в незрелых младенческих почках, добавки хлорида натрия в дозе 1–2 г / день (17–34 мэкв в день), распределяемые на несколько кормлений, назначаются в период новорожденных и до 8-12 месяцев, когда достаточно соли с пищей [5, 34].

5.2. Неотложная помощь при ИИ или кризисе надпочечников

Кризис надпочечников - это опасная для жизни чрезвычайная ситуация, требующая быстрой диагностики и лечения. Острый ИА необходимо срочно лечить парентеральным гидрокортизоном в дозе 100–150 мг или 100 мг на м2 внутривенно, физиологическим раствором с декстрозой для восстановления внутрисосудистого объема и нормализованными концентрациями натрия в сыворотке и глюкозы в крови. Также необходимо лечение основных состояний, таких как инфекция или травма. Внутривенное введение изотонического раствора с инфузией декстрозы с поддерживающей скоростью следует продолжать в течение следующих 24-48 часов, пока пациент не станет гемодинамически стабильным.Внутривенное введение гидрокортизона в стрессовой дозе (100 мг на м2 / день) в виде непрерывной инфузии или внутривенных болюсов каждые 6 часов следует продолжать в течение первых 24 часов и постепенно снижать в течение 2-3 дней (если клинически стабильно) до поддерживающей дозы пероральных глюкокортикоидов. Замещение минералокортикоидов флудрокортизоном следует начинать у пациентов с первичным ИА, когда они могут принимать внутрь.

5.3. Лечение во время болезни, травмы или хирургического вмешательства

Кортизол - важный гормон стресса, необходимый для выживания человека, особенно во время стресса.Хирургия, анестезия, травмы и болезни приводят к повышению уровня АКТГ и кортизола в плазме. Многие исследования продемонстрировали повышенную суточную секрецию кортизола, пропорциональную степени стресса, у здоровых взрослых, подвергающихся хирургическому вмешательству, или у людей в острой форме [35, 36]. В соответствии с рекомендациями, опубликованными Комитетом по лекарственным средствам и терапии педиатрического эндокринного общества, доза стрессового гидрокортизона составляет 30-50 мг / м2 / день для легких и умеренных стрессов и 100 мг / м2 / день для самых тяжелых стрессов, таких как серьезное хирургическое вмешательство. или критическое заболевание [7].За начальной дозой следует та же доза с постоянной скоростью в течение 24 часов. Стрессовые дозы гидрокортизона возвращаются к физиологической дозе в зависимости от темпов клинического улучшения, обычно в течение 2-3 дней. Пациентам с диареей и рвотой, которые не могут принимать пероральные препараты внутрь, требуется внутримышечный гидрокортизон (100 мг / м2 на дозу). В экстренных случаях, когда вес или рост пациента могут быть недоступны, можно использовать быстрое и простое дозирование в зависимости от возраста: 25 мг внутривенно / внутримышечно в течение 0-3 лет, 50 мг в течение 3-12 лет и 100 мг для ≥ 12 лет.

5.4. Новые методы лечения

Нынешняя пероральная заместительная терапия глюкокортикоидами для пациентов с ИИ не полностью имитирует нормальный физиологический ритм кортизола, надира перед сном и постепенное повышение уровней до пика ранним утром между 3 и 6 часами утра перед пробуждением. Многие пациенты продолжают испытывать утомляемость, тошноту и головные боли при нынешней традиционной терапии [37], а у некоторых наблюдается ночная гипогликемия из-за очень низкого уровня кортизола в ночное время и рано утром [38]. Более того, более высокая распространенность ожирения, нарушения толерантности к глюкозе и дислипидемии была продемонстрирована у пациентов с болезнью Аддисона [39] при повышенном применении гипотензивных препаратов и гиполипидемических средств, а также повышенном риске сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с общими население [40].Дети с ХАГ, получающие супрафизиологические дозы глюкокортикоидов, вызывающие изменение дневного профиля кортизола, имеют высокий уровень ожирения, гипертонии, подавления роста и низкой плотности костей [41–43]. Было показано, что повышение вечернего уровня кортизола снижает толерантность к глюкозе, секрецию инсулина и чувствительность к инсулину у здоровых молодых людей [44]. Из-за всех этих опасений и неблагоприятных результатов лечения в последние годы были разработаны новые методы лечения.

5.4.1. Непрерывная подкожная инфузия гидрокортизона

Непрерывная подкожная инфузия гидрокортизона, вводимая с помощью инсулиновой помпы, использовалась для доставки гидрокортизона.Несколько исследований показали, что этот способ доставки лекарств восстанавливает циркадный ритм кортизола и нормализует уровни АКТГ по сравнению с традиционной терапией [45] и улучшает качество жизни [46]. Однако из-за высокой стоимости и других рисков, связанных с использованием помпы (например, сбои узла и помпы), непрерывная подкожная инфузия гидрокортизона обычно не используется в клинической практике, но может рассматриваться как вариант лечения классического ХАГ, плохо контролируемого традиционными методами. терапия [47].

5.4.2. Препараты гидрокортизона с замедленным высвобождением

В Европе были разработаны три препарата гидрокортизона с модифицированным высвобождением, имитирующие нормальный циркадный ритм кортизола. Хронокорт - это препарат гидрокортизона с отсроченным высвобождением, который назначают два раза в день, с большей дозой на ночь перед сном и меньшей дозой утром. Большая доза, назначаемая на ночь, предназначена для подавления ночного всплеска АКТГ, который вызывает избыточное производство андрогенов при ХАГ, и для обеспечения высокого пика кортизола рано утром при пробуждении.Исследования на взрослых с ХАГ привели к более физиологическому профилю кортизола, подобному тому, который наблюдается у здоровых людей. Более того, пациенты, получавшие препарат гидрокортизона с модифицированным высвобождением, лучше контролировали уровень андрогенов в течение дня [48, 49].

Препарат гидрокортизона с двойным высвобождением вводится один раз в день утром с покрытием немедленного высвобождения, которое быстро всасывается, с последующим медленным высвобождением из ядра таблетки. Исследования этого препарата гидрокортизона у взрослых с болезнью Аддисона показали, что он обеспечивает физиологический профиль кортизола, снижает центральное ожирение и улучшает метаболические параметры, а также качество жизни [50, 51].Лечение гидрокортизоном с модифицированным высвобождением один раз в день у пациентов с AI восстанавливает более физиологический циркадный ритм кортизола, нормализует профиль иммунных клеток и снижает количество рецидивов инфекций по сравнению с лечением с помощью традиционной заместительной терапии глюкокортикоидами [52].

Infacort - это пероральный препарат с немедленным высвобождением гидрокортизона, который был разработан специально для младенцев и детей. Infacort выпускается в капсулах, содержащих гранулы с маскированным вкусом или в виде рассыпки, что позволяет гибко дозировать детям низкие дозы в единицах 0.5 мг, 1 мг, 2 мг и 5 мг гидрокортизона [53]. Было показано, что Инфакорт легко вводить новорожденным, младенцам и детям с хорошей абсорбцией, достигая уровня кортизола через 60 минут после приема, аналогичного физиологическому уровню кортизола у здоровых детей [53].

6. Обучение пациентов и меры предосторожности в чрезвычайных ситуациях

Обучение пациента и его семьи является ключом к успешной терапии ИИ и предотвращению заболеваемости и смертности, связанных с ИИ. Пациент и его опекуны должны быть проинструктированы относительно обоснования заместительной терапии, поддерживающих лекарств и дозирования стресса при заболеваниях.Их необходимо научить тому, как вводить инъекционный глюкокортикоид, когда у пациента рвота или он не может принимать пероральные стрессовые дозы, а также когда обращаться к врачу или обращаться в отделение неотложной помощи. Все пациенты должны всегда иметь при себе удостоверение о медицинском предупреждении и карточку с информацией о неотложной медицинской помощи, в которой указан диагноз «надпочечниковая недостаточность» и ежедневные лекарства.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.

.

Врожденная гиперплазия надпочечников | патология

Врожденная гиперплазия надпочечников , также называемая адреногенитальным синдромом , любое из группы наследственных заболеваний, которые характеризуются увеличением надпочечников в результате чрезмерной секреции андрогенных гормонов корой надпочечников. Это заболевание, при котором дефицит или отсутствие одного фермента имеет далеко идущие последствия.

Британская викторина

44 вопроса из самых популярных викторин «Британника» о здоровье и медицине

Что вы знаете об анатомии человека? Как насчет медицинских условий? Мозг? Вам нужно много знать, чтобы ответить на 44 самых сложных вопроса из самых популярных викторин Britannica о здоровье и медицине.

Генетические причины

Врожденная гиперплазия надпочечников в основном поражает младенцев и наследуется как аутосомно-рецессивный признак, что означает, что она не проявляется, если эта черта не унаследована от обоих родителей. Заболевание вызвано любой из нескольких мутаций в генах, кодирующих ферменты, которые участвуют в выработке кортизола надпочечниками. Мутации варьируются от единичного изменения одного из нуклеотидных оснований, составляющих ген, до делеции всего гена.Результатом этих мутаций является снижение выработки кортизола. Как следствие, происходит компенсаторное увеличение секреции гормона передней доли гипофиза, известного как адренокортикотропин. Высокий уровень адренокортикотропина может восстановить секрецию кортизола почти до нормы; однако они также стимулируют выработку андрогенов, а иногда и минералокортикоидов (гормонов, которые стимулируют задержку соли и воды почками) корой надпочечников. Точная картина и клинические проявления расстройства зависят от дефицита конкретного фермента.

Виды и клинические проявления

Наиболее распространенным типом врожденной гиперплазии надпочечников является дефицит 21-гидроксилазы, фермента, который катализирует предпоследнюю стадию синтеза кортизола. У младенцев с частичным дефицитом 21-гидроксилазы выработка кортизола близка к норме, но наблюдается избыточное производство андрогенов надпочечниками. Избыток андрогенов, вырабатываемый для преодоления этого дефицита в течение внутриутробной жизни, приводит к вирилизации - развитию внешних гениталий мужского вида у новорожденных девочек и преждевременному половому развитию у мальчиков, что проявляется по мере роста ребенка.Также может быть снижена выработка альдостерона, что приводит к увеличению экскреции натрия и воды с мочой и снижению экскреции калия с мочой, что приводит к низкому кровяному давлению, низким концентрациям натрия в сыворотке (гипонатриемия) и высоким концентрациям калия в сыворотке (гиперкалиемия). Тяжелая недостаточность 21-гидроксилазы становится очевидной вскоре после рождения и может привести к летальному исходу, если ее не выявить и вовремя не лечить.

Клинические проявления избыточной продукции андрогенов внутриутробно, которые поражают новорожденных генетических женщин, включают увеличенный клитор, который можно принять за половой член; увеличенная вульва, напоминающая двулопастную мошонку; и частичное или полное слияние больших половых губ с отверстием уретры у основания клитора.Если не диагностировать в раннем возрасте, девочки с тяжелой врожденной гиперплазией надпочечников, известной как женские псевдогермафродиты, могут вырасти мальчиками и после этого жить как невысокие мускулистые мужчины. Эти люди бесплодны и имеют только рудиментарные яичники. Было много споров о том, могут ли генетические женщины, выросшие в мальчиках, при диагностировании в конце детства или в подростковом возрасте принять сексуальную идентичность женщины. Похоже, что по крайней мере в некоторых случаях это возможно. Пораженные генетические мужчины выглядят более нормально, но могут иметь увеличение полового члена.Постоянное избыточное производство андрогенов как у девочек, так и у мальчиков приводит к быстрому росту в первые годы жизни. Однако андрогены также стимулируют созревание и закрытие эпифизарных центров костей, так что линейный рост прекращается задолго до достижения обычного возраста полового созревания. Частота дефицита 21-гидроксилазы широко варьируется в разных регионах мира: от 1 на 300 до менее 1 на 20 000 рождений. Поскольку послеродовые последствия настолько серьезны, дефицит 21-гидроксилазы иногда проверяется в рамках программ скрининга новорожденных.

Получите эксклюзивный доступ к контенту из нашего первого издания 1768 с вашей подпиской. Подпишитесь сегодня

Другие, более редкие формы врожденной гиперплазии надпочечников приводят к различной степени гипертонии или отсутствию полового развития, в зависимости от конкретного фермента, который является дефектным. Дефицит 11-гидроксилазы, фермента, катализирующего последний этап синтеза кортизола, приводит к вирилизации и гипертонии, последняя из которых вызвана избыточным производством дезоксикортикостерона, минералокортикоида, подобного альдостерону.Дефицит 17-гидроксилазы приводит к дефициту эстрогенов и андрогенов и избытку дезоксикортикостерона, вызывая половой инфантилизм и гипертонию. Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников вызывается дефектом на очень ранней стадии пути синтеза стероидов, который приводит к дефициту глюкокортикоидов и минералокортикоидов и неспособности развития вторичных половых признаков. Другой генетический дефект, дефицит 18-гидроксилазы, приводит к дефициту альдостерона.

Врожденная гиперплазия надпочечников также встречается у подростков и взрослых, и в этом случае ее называют врожденной гиперплазией надпочечников с поздним началом.У женщин это в первую очередь приводит к чрезмерному росту волос на лице, снижению частоты или прекращению менструаций и бесплодию. Напротив, у мужчин эффекты минимальны, потому что производство андрогенов яичками намного превышает производство андрогенов надпочечниками, даже если последнее чрезмерно.

Лечение

Младенцам с врожденной гиперплазией надпочечников лечат кортизолом или синтетическими глюкокортикоидами, такими как преднизон или дексаметазон, и при необходимости минералокортикоидами.Глюкокортикоиды подавляют секрецию адренокортикотропина, что приводит к снижению выработки андрогенов надпочечниками. Однако может быть трудно контролировать избыточную продукцию андрогенов надпочечниками, не вызывая симптомов и признаков избытка кортизола (ятрогенный или вызванный врачом синдром Кушинга). Девушкам может потребоваться операция для исправления сращения губ и уменьшения размера клитора. Младенцы, получившие надлежащее лечение вскоре после рождения, имеют нормальный темп роста, проходят нормальный период полового созревания и плодовиты.

Пациентов любого возраста с врожденной гиперплазией надпочечников лечат кортизолом или синтетическим гормоном с аналогичными свойствами, например преднизоном; некоторым пациентам может также потребоваться лечение минералокортикоидами.

Роберт Д. Утигер

Узнайте больше в этих связанных статьях Britannica:

.

Обзор надпочечников

Основы надпочечников

Надпочечники - это две железы, расположенные над почками и состоящие из двух отдельных частей.

  • Кора надпочечников - внешняя часть железы - вырабатывает жизненно важные гормоны, такие как кортизол (который помогает регулировать обмен веществ и помогает организму реагировать на стресс) и альдостерон (который помогает контролировать кровяное давление).
  • Мозговое вещество надпочечников - внутренняя часть железы - вырабатывает несущественные (то есть они вам не нужны для жизни) гормоны, такие как адреналин (который помогает вашему организму реагировать на стресс).

Когда вы думаете о надпочечниках (также известных как надпочечники), на ум может прийти стресс. И это правильно - надпочечники, вероятно, наиболее известны тем, что вырабатывают гормон адреналин, который быстро подготавливает ваше тело к работе в стрессовой ситуации.

Но надпочечники способствуют вашему здоровью, даже когда ваше тело не подвергается сильному стрессу. Фактически, они выделяют гормоны, которые необходимы вам для жизни.

Анатомия надпочечников

Надпочечники - это два органа треугольной формы, размером около 1,5 дюймов в высоту и 3 дюйма в длину. Они расположены на верхней части каждой почки. Их название напрямую связано с их местонахождением ( н.э., - около или около; renes, - почек).

Каждый надпочечник состоит из двух различных структур - внешняя часть надпочечников называется корой надпочечников.Внутренняя область известна как мозговое вещество надпочечников.

Гормоны надпочечников

Кора надпочечников и мозговое вещество надпочечников имеют очень разные функции. Одно из основных различий между ними состоит в том, что гормоны, выделяемые корой надпочечников, необходимы для жизни; те, которые секретируются мозговым веществом надпочечников, - нет.

Гормоны коры надпочечников

Кора надпочечников производит две основные группы кортикостероидных гормонов - глюкокортикоиды и минеральные кортикоиды.Высвобождение глюкокортикоидов запускается гипоталамусом , и гипофизом. Минералкортикоиды опосредуются сигналами, запускаемыми почками.

Когда гипоталамус вырабатывает кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH), он стимулирует гипофиз к высвобождению кортикотрофного гормона надпочечников (ACTH). Эти гормоны, в свою очередь, предупреждают надпочечники о выработке кортикостероидных гормонов.

Глюкокортикоиды, выделяемые корой надпочечников, включают:

  • Гидрокортизон: Обычно известный как кортизол, он регулирует процесс преобразования в организме жиров, белков и углеводов в энергию.Он также помогает регулировать кровяное давление и сердечно-сосудистую систему.
  • Кортикостерон: Этот гормон работает с гидрокортизоном для регулирования иммунного ответа и подавления воспалительных реакций.

Основным минеральным кортикоидом является альдостерон , который поддерживает правильный баланс соли и воды, помогая контролировать кровяное давление.

Есть третий класс гормонов, выделяемых корой надпочечников, известных как половые стероиды или половые гормоны.Кора надпочечников выделяет небольшое количество мужских и женских половых гормонов. Однако их влияние обычно затмевается большим количеством гормонов (таких как эстроген и тестостерон), выделяемых яичниками, или семенниками.

Гормоны мозгового вещества надпочечников

В отличие от коры надпочечников мозговое вещество надпочечников не выполняет никаких жизненно важных функций. То есть для жизни не нужно. Но это вряд ли означает, что мозговое вещество надпочечников бесполезно. Гормоны мозгового вещества надпочечников высвобождаются после стимуляции симпатической нервной системы, что происходит при стрессе.Таким образом, мозговое вещество надпочечников помогает справляться с физическим и эмоциональным стрессом. Вы можете узнать больше, прочитав статью SpineUniverse о симпатической нервной системе .

Возможно, вы знакомы с реакцией «бей или беги» - процессом, инициируемым симпатической нервной системой, когда ваше тело сталкивается с угрожающей (стрессовой) ситуацией. Этой реакции способствуют гормоны мозгового вещества надпочечников.

Гормоны, секретируемые мозговым веществом надпочечников:

  • Эпинефрин: Большинство людей знает адреналин под другим названием - адреналин.Этот гормон быстро реагирует на стресс, учащая пульс и прилив крови к мышцам и мозгу. Он также повышает уровень сахара в крови, помогая преобразовывать гликоген в глюкозу в печени. (Гликоген - это форма хранения глюкозы в печени.)
  • Норэпинефрин: Также известный как норадреналин, этот гормон взаимодействует с адреналином в ответ на стресс. Однако это может вызвать сужение сосудов (сужение кровеносных сосудов). Это приводит к повышению артериального давления.

Заболевания надпочечников

Есть несколько причин, по которым надпочечники могут не работать должным образом. Проблема может быть в самом надпочечнике, или первопричина может быть связана с дефектом другой железы.

Ниже приведены наиболее частые нарушения и заболевания надпочечников:

  • Болезнь Аддисона: Это редкое заболевание может поразить любого человека в любом возрасте.Он развивается, когда кора надпочечников не может вырабатывать достаточное количество кортизола и альдостерона. Чтобы узнать больше, прочитайте нашу статью о болезни Аддисона.
  • Рак надпочечников: Рак надпочечников - это агрессивный рак, но он встречается очень редко. Злокачественные опухоли надпочечников редко ограничиваются надпочечниками - они имеют тенденцию распространяться на другие органы и вызывать неблагоприятные изменения в организме из-за избытка вырабатываемых ими гормонов. Чтобы узнать больше, прочитайте нашу статью о раке надпочечников.
  • Синдром Кушинга: Синдром Кушинга - необычное заболевание, которое по сути противоположно болезни Аддисона.Это вызвано перепроизводством гормона кортизола. Существует множество причин этого расстройства, в том числе опухоль надпочечника или гипофиза. Чтобы узнать больше, прочитайте нашу статью о синдроме Кушинга.
  • Врожденная гиперплазия надпочечников: Это генетическое заболевание характеризуется низким уровнем кортизола. У людей с врожденной гиперплазией надпочечников часто возникают дополнительные гормональные проблемы, такие как низкий уровень альдостерона (который поддерживает баланс воды и соли).

Надпочечники играют многофункциональную роль в эндокринной системе. Две очень разные части этих желез, мозговое вещество и кора, регулируют и поддерживают многие из ваших внутренних процессов - от метаболизма до реакции «бей или беги».

Обновлено: 08.04.15

Заболевания коры надпочечников: синдром Кушинга

.

Смотрите также