Skip to content

Патогенез парадоксальной ишурии


Вопрос 52. Хроническая задержка мочи. Парадоксальная ишурия. Этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика, лечение.

Хроническая задержка мочи – больной самостоятельно мочится, но в мочевом пузыре остается большое количество мочи, чего не должно быть в норме. Как правило, пациенты не ощущают сильных позывов к мочеиспусканию.

На фоне переполненного мочевого пузыря возникает недержание мочи. Это происходит за счет перерастяжения сфинктеров (замыкательных механизмов). Осложнением может стать парадоксальная ишурия.

Этиология. Аденома предстательной железы, рак простаты, склероз шейки мочевого пузыря, инородное тело, камень, разрыв уретры, новообразование нижних мочевых путей; реже – заболевания и повреждения центральной нервной системы (опухоль, травма). ОЗМ рефлекторного характера развивается после операций, у пожилых мужчин после инъекции атропина.

Патогенез. При переполнении мочевого пузыря, когда больной не может самопроизвольно опорожнить мочевой пузырь за счет препятствия в области шейки мочевого пузыря или уретры и несостоятельности главной мышцы – детрузора. Поступающая из почек новая порция мочи, повышает внутрипузырное давление и моча самопроизвольно начинает вытекать, преодолевая препятствие. При этом мочевой пузырь не опорожняется полностью. Это часто случается при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (сокращенно – ДГПЖ, или аденома простаты) в последней стадии.

Клиника. Невозможность самостоятельно помочиться; боль внизу живота; сильный позыв к мочеиспусканию: больной не находит себе места, мечется; припухлость внизу живота, соответствующая переполненному мочевому пузырю.

Диагностика:

  • Анализ анамнеза заболевания и жалоб — когда появилась боль внизу живота, стало невозможно самостоятельно помочиться, проводилось ли по этому поводу лечение, обследование, были ли ранее подобные проблемы.

  • Анализ анамнеза жизни — какими заболеваниями страдает человек, какие операции перенес.

  • Осмотр – врач прощупывает увеличенный мочевой пузырь внизу живота. Этот простой метод диагностики позволяет отличить задержку мочеиспускания (ишурию) от анурии (отсутствие мочеиспускания связано с тем, что моча не поступает в мочевой пузырь).

  • Общий анализ крови, который позволяет выявить признаки воспалительного процесса: увеличение количества лейкоцитов (белые кровяные тельца), увеличение скорости оседания эритроцитов (красные кровяные тельца) — СОЭ.

  • Общий анализ мочи. Позволяет выявить признаки воспаления в почках и мочевых путях: увеличение количества лейкоцитов, эритроцитов.

  • Биохимический анализ крови. С помощью этого анализа возможно выявление признаков нарушения работы почек: увеличение конечных продуктов обмена белка (креатинин, мочевина, мочевая кислота)

  • Ультразвуковое исследование (УЗИ) почек, мочевого пузыря — позволяет оценить объем мочевого пузыря, характер содержимого, размеры и структуру почек.

  • Ультразвуковое исследование (УЗИ) предстательной железы – позволяет оценить объем, структуру, форму органа.

Лечение. Неотложное мероприятие – срочное опорожнение мочевого пузыря. На догоспитальном этапе это возможно сделать при помощи катетеризации мочевого пузыря эластичным катетером или надлобковой пункцией. Противопоказания к катетеризации мочевого пузыря: острый уретрит и эпидидимит, орхит, острый простатит, травма уретры. Трудности катетеризации, признаки уретроррагии, острое воспаление уретры, органов мошонки, предстательной железы, травма уретры, невозможность проведения катетера говорят о необходимости госпитализации в урологическое отделение. Использование металлического катетера на догоспитальном этапе не требуется. Выполнение капиллярной пункции мочевого пузыря происходит только в стационаре.

Парадоксальная ишурия — самопроизвольное выделение мочи из переполненного мочевого пузыря при нарушении оттока мочи.

(Следует отличать понятия “анурия” от “ишурии”. Во время анурии в мочевой пузырь моча просто не попадает, при ишурии невозможно лишь ее опорожнение.)

Этиология, патогенез, клиника и лечение схожи с острой и хронической задержкой мочи.

Парадоксальная ишурия: что это, диагностика и лечение

Парадоксальная ишурия — состояние, при котором мочевой пузырь не может опорожниться полностью. В результате в нем скапливается большое количество мочи, из-за чего наблюдается ее периодическое непроизвольное подтекание.

При переполненности мочевого больной испытывает дискомфортные ощущения и сильные боли в нижней части живота.

С патологией чаще сталкиваются мужчины. У женщин она диагностируется реже.

Что обуславливает возникновение ишурии?

Парадоксальная ишурия — распространенный симптом урологических заболеваний, то есть отдельной болезнью она не считается. Согласно статистике, 85% всех случаев задержки мочеиспускания касаются мужчин в возрасте старше 55 лет, что обусловлено воспалением простаты.

Среди других причин, приводящих к патологическому состоянию:

  • Механическая непроходимость мочеиспускательного канала. В нем могут находиться камни, опухолевые новообразования, сгустки крови. Также механическая непроходимость может быть обусловлена отеком — например, при аденоме простаты окружающие структуры, в том числе уретра, отекают.
  • Длительное пребывание пациента в состоянии сильного стресса. Нервные переживания могут провоцировать угнетение рефлексов, отвечающих за полноценное мочеиспускание. Причина больше характерна для лиц, у которых выявлены психические нарушения.
  • Дисфункциональные расстройства. Имеются в виду нарушения нервной проводимости при неврологических диагнозах, дистрофия мышечного слоя мочевого пузыря и иные состояния, при которых нормальное сокращение органа становится невозможным.

Приводить к проблеме могут некоторые лекарственные вещества. Так, ряд снотворных и наркотических препаратов обуславливают задержку мочи и угнетающе воздействуют на сократимость мочевого пузыря.

Виды заболевания

Парадоксальную ишурию классифицируют на виды с учетом критериев:

  • Сохранившаяся способность к мочеиспусканию.
  • Длительность задержки.

Если пациент, сильно напрягая мышцы, может хоть немного опорожнить мочевой пузырь, говорят о неполной задержке. Если вывести застоявшуюся мочу удается исключительно с помощью катетера, ставится диагноз полной парадоксальной ишурии.

Что касается длительности задержки мочеиспускания, то здесь выделяют две формы:

  • Острую. Развивается как приступ. Появляются сильные боли в области лобковой кости, позывы к мочеиспусканию становятся ярко выраженными. Визуально в нижней части живота врач видит выпячивание.
  • Хроническую. Состояние больного ухудшается постепенно. В течение нескольких недель/месяцев он жалуется на ощущение неполного опорожнения, а после наступает момент, когда он вообще не может опорожнить мочевой пузырь самостоятельно.

Симптомы

При острой форме больной испытывает непреодолимое желание сходить в туалет. Однако моча не выделяется, даже когда он сильно напрягает пресс. В нижней части живота появляются режущие боли.

По мере накапливания биологической жидкости над лобком появляется характерное выпячивание в форме валика. Параллельно пациент может жаловаться на бессонницу, повышенную утомляемость, ухудшение аппетита и запор.

При хронической парадоксальной ишурии симптоматика не столь яркая. Человек чувствует, что его мочевой опорожняется не до конца. Он часто ходит в туалет, но количество отделяемой мочи постепенно уменьшается, даже если он пьет много жидкости.

Во время мочеиспускания больной сильно натуживается. Струйка мочи постоянно прерывается. Чтобы почувствовать облегчение, в туалете пациент может проводить по 5-10 минут.

Диагностика болезни

При пальпации/осмотре живота пациента врач ощущает/видит выпячивание. Чтобы облегчить состояние больного, ему дают спазмолитик и осуществляют выведение мочи с помощью катетера.

После проводят исследования, направленные на установление причины ишурии:

  • Общие анализы крови, мочи.
  • Цистоскопию.
  • УЗИ брюшной полости.
  • Эндоскопию и рентген с контрастированием.

Для оценки размеров предстательной железы мужчину могут попросить пройти ТрУЗИ. Если есть подозрение, что ишурия парадокса спровоцирована нервными переживаниями, больного направляют на консультацию к неврологу, психиатру.

Методы лечения

Лечение, проводимое при описываемом состоянии, можно условно разделить на:

  • Экстренное — призвано облегчить состояние больного.
  • Комплексное — обеспечивает устранение причин, спровоцировавших симптом, снимает воспаление.

В первом случае осуществляют катетеризацию мочевого пузыря. Если выясняется, что установить катетер невозможно (например, при опухоли, стриктуре, фимозе), выполняют эпицистостомию: с помощью хирургического вмешательства получают доступ к мочевому пузырю и вставляют в него трубку, выводящую биологическую жидкость в сторону передней поверхности живота.

Что касается комплексного лечения, то оно зависит от причины, вызвавшей задержку мочи. Если всему виной конкремент или опухоль, проводят операцию. При дисфункциональных поражениях урологи работают совместно с невропатологами и хирургами.

Лекарственные препараты они выписывают с учетом возраста больного, наличия у него хронических недугов, степени выраженности ишурии и некоторых других факторов. В каждом случае медикаментозное лечение подбирается в индивидуальном порядке.

При задержке мочи, возникшей в результате стресса, хорошо помогают успокоительные таблетки, травы.

Профилактика ишурии состоит в своевременном выявлении и качественном лечении болезней мочеполовой системы, а также патологий, которые приводят к поражению простаты (у мужчин).

Возможные последствия и осложнения

Прогноз благоприятный. Главное, быстро установить причину парадоксальной ишурии и провести грамотное ее лечение. В запущенных случаях болезнь может приводить к острой почечной недостаточности, двустороннему гидронефрозу.

Хроническая ишурия парадокса чревата воспалением и инфекционным поражением мочевыводящих путей.

Загрузка...

Вопрос 51. Острая задержка мочи. Парадоксальная ишурия. Этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика, лечение.

Острая задержка мочеиспускания – внезапно наступившее отсутствие акта мочеиспускания при переполненном мочевом пузыре и болевом позыве.

Этиология. Аденома предстательной железы, рак простаты, склероз шейки мочевого пузыря, инородное тело, камень, разрыв уретры, новообразование нижних мочевых путей; реже – заболевания и повреждения центральной нервной системы (опухоль, травма). ОЗМ рефлекторного характера развивается после операций, у пожилых мужчин после инъекции атропина.

Патогенез. При переполнении мочевого пузыря, когда больной не может самопроизвольно опорожнить мочевой пузырь за счет препятствия в области шейки мочевого пузыря или уретры и несостоятельности главной мышцы – детрузора. Поступающая из почек новая порция мочи, повышает внутрипузырное давление и моча самопроизвольно начинает вытекать, преодолевая препятствие. При этом мочевой пузырь не опорожняется полностью. Это часто случается при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (сокращенно – ДГПЖ, или аденома простаты) в последней стадии.

Клиника. У больного появляются беспокойства, сильные боли в надлобковой области, мучительные позывы к мочеиспусканию, ощущение распирания внизу живота. Осмотр у больных астенического телосложения позволяет определить симптом шара в надлобковой области. Перкуторно над мочевым пузырем – тупой звук; пальпация болезненна из-за сильного позыва к мочеиспусканию.

Диагностика основана на данных анамнеза, осмотре больного. При осмотре важно обратить внимание на то, как больной мочился до ОЗМ, какого цвета была моча, принимал ли он какие-либо препараты, способствующие задержке мочи.

Дифференциальная диагностика. Необходимо дифференцировать ОЗМ от анурии, при которой болей нет: так как мочевой пузырь пустой, то в надлобковой области нет резкой болезненности. Не следует забывать о таком виде задержки мочи, как парадоксальная ишурия, при которой мочевой пузырь переполнен, больной не может самостоятельно опорожнить мочевой пузырь, моча непроизвольно выделяется каплями. Если у пациента выпустить мочу уретральным катетером, подтекание мочи на какое-то время прекращается.

Лечение. Неотложное мероприятие – срочное опорожнение мочевого пузыря. На догоспитальном этапе это возможно сделать при помощи катетеризации мочевого пузыря эластичным катетером или надлобковой пункцией. Если ОЗМ продолжается более двух суток, оправдано оставление катетера в мочевых путях с назначением профилактической антибактериальной терапии. Противопоказания к катетеризации мочевого пузыря: острый уретрит и эпидидимит, орхит, острый простатит, травма уретры. Трудности катетеризации, признаки уретроррагии, острое воспаление уретры, органов мошонки, предстательной железы, травма уретры, невозможность проведения катетера говорят о необходимости госпитализации в урологическое отделение. Использование металлического катетера на догоспитальном этапе не требуется. Выполнение капиллярной пункции мочевого пузыря происходит только в стационаре.

у мужчин, женщин, что это такое, патогенез

Ишурия у мужчин и женщин – состояние, когда мочевой переполнен, но моча не выводится из организма. Существуют различные недуги, симптомом которых бывает задержка мочеиспускания. Встречается чаще в мужском, чем в женском организме. Имеет различные формы.

Виды

Патология имеет несколько разновидностей. Различают их по тому, как протекает, в какой форме, является полной или частичной. Каждый вид имеет свои особенности, существует три варианта патологии:

  1. Острая ишурия. Характеризуется внезапным, резким проявлением. Чаще всего причиной может быть механическая закупорка мочевого канала или нейрогенное нарушение процесса мочевыделения, когда не поступает сигнал из ЦНС. При полной разновидности выделений нет вообще. Неполная характеризуется выделением небольшого количества жидкости при сильном напряжении или надавливании на низ живота.
  2. Хроническая форма. Возникает на протяжении длительного времени в результате развития патологий простаты, уретры, образования опухолей мочевыделительной системы. На протяжении многих лет требуется катетеризация. При многих патологиях увеличивается объем остаточной мочи.
  3. Парадоксальная ишурия. Редкая патология, при которой опорожнить мочевой самостоятельно невозможно, но идет постоянное выделение небольшого количества жидкости. Причины бывают разные – механическая закупорка уретры, нейрогенная, лекарственная причина.

Существуют мнения, что задержка мочеиспускания связана с патологиями нервной, эндокринной, половой систем. В любом случае она возникает в результате нарушения работы органов и систем. Часто острая форма может переходить в хроническую и наоборот.

Причины и механизм действия

Отчего может начинаться заболевание? Имеется множество причин. Определение заболевания отличается по своему происхождению и половой принадлежности. Различие в анатомическом строении уретры мужчин и женщин определяет особенности в патогенезе болезни.

Ишурия, что это такое, какой механизм происхождения заболевани? Происходит частичная работа мочевыделительной системы. В почках образуется моча и поступает в мочевой пузырь, наполняя его.

По разным причинам не происходит ее выделение из организма. Орган имеет определенный объем. Если не происходит его опорожнение, возникает растяжение, приносящее больному сильные боли.

От чего возникает такое состояние:

  • механические повреждения уретры;
  • врожденные аномалии канала;
  • новообразования уретры;
  • сужение просвета мочеточника;
  • травмы и новообразования головного и спинного мозга;
  • недостаточное выделение миелина в результате травм;
  • последствия операции в области малого таза;
  • стресс или испуг;
  • алкогольная интоксикация;
  • длительное лежание из-за тяжелых недугов;
  • нейрогенный мочевой пузырь;
  • дистрофия детрузора;
  • камни или сгустки крови в мочевом.

Из-за удлиненной уретры и особенностей половой системы для мужчин характерны такие причины:

  • аденома простаты;
  • онкологические образования в железе;
  • сильный воспалительный процесс простаты;
  • фимоз – сужение кожи, при котором не обнажается головка и происходит нарушение оттока.

Ишурия у женщин имеет свои особенности, связанные с половыми органами и беременностью:

  • период беременности, третий триместр;
  • последствия тяжелых родов;
  • миома или рак матки;
  • опухоли прямой кишки;
  • опущение или выпадение матки.

Нарушение может вызвать прием некоторых медицинских препаратов:

  • наркотические препараты;
  • гипотонические гипоактивные препараты;
  • снотворные средства.

В пожилом возрасте внутренние органы теряют свою эластичность, ослабляются мышцы и их упругость. Это приводит к образованию хронических болезней, связанных с непроходимостью урины.

Как проявляется

Симптомы проявляются по-разному, в зависимости от формы болезни. Хроническая может протекать бессимптомно, пациент долгое время может не догадываться о том, что большое количество жидкости остается в мочевом. Это приводит к атрофии тканей, перерождение ее в фиброзную.

Симптомы, характерные для острой формы и частично хронической:

  • тянущие и режущие боли внизу живота;
  • появление выпячивания в области мочевого;
  • болезненные и частые позывы к мочеиспусканию;
  • расстройства психики – раздражение, психоз, нарушение сна.

В острый период появляются признаки отравления – тошнота, рвота, повышение температуры.

Парадоксальная форма характеризуется наполненным мочевым и постоянным выделением жидкости. При этом больной не может помочиться полностью.

Вовремя не принятые меры могут привести к печальным последствиям, вплоть до разрыва органа.

Диагностические мероприятия

Пациент, обращаясь к врачу, на протяжении длительного времени не ходил в туалет. Часто люди терпят в надежде, что все пройдет. Обращаются к урологу, когда есть явные симптомы. Такое бывает в острый период. Врач с помощью катетера должен опорожнить мочевой, только потом назначить диагностику:

  • осмотрев пациента и выявив переполненный пузырь, может установить диагноз и отделить ishuriya от анурии, когда моча в орган не поступает, поэтому нет процесса выделения урины;
  • назначается забор общего анализа крови. В случае патологических процессов, происходящих в организме, результаты дадут полную информацию;
  • биохимический покажет состояние почек, которое может стать причиной патологии;
  • анализ мочи (общий и по Нечипоренко) поможет выявить воспаление;
  • УЗИ органов малого таза, где определяется работа всей выделительной системы;
  • ТРУЗИ – определяет состояние простаты, ее размеры, возможные патологии;
  • цистоскопия позволяет осмотреть орган с внутренней стороны. Определить состояние слизистой и мышечного слоя, наличие камней или сгустков крови, установить наличие новообразований;
  • контрастный рентген помогает четче рассмотреть внутренние органы, узнать их состояние;
  • МРТ оценивает кровообращение органов малого таза;
  • неврологическое исследование. Проводится консультация невролога, если возникают подозрения на нейрогенные и психосоматические причины;
  • ретроградная цистоуретрография проводится для установки остаточной мочи. Особенно эффективна при неполных формах.

Только полное обследование пациента поможет специалисту четко устанавливать причину патологии и точный диагноз. Выявлять заболевание на раннем этапе очень важно. От этого во многом зависит результат лечения. Борьба с патологией буден намного эффективнее.

Лечение

Установив правильный диагноз, врач определяет, как лечиться. Медицина в урологической практике разработала много инновационных методов и методик. Что делать — зависит от причины, которая вызвала такое состояние. Для этого проводятся такие мероприятия:

  • прием медикаментов из группы альфа-адреноблокаторов;
  • на недолгое время (до 2 недель) устанавливается мягкий уретральный катетер;
  • при необходимости ставят толстый или тонкий катетер;
  • жидкость выводят из организма с помощью прокола иглой;
  • вывод жидкости с помощью троакара, который вводится под наркозом в надлобковую часть. При этом разрез делается во всех слоях брюшины.
  • еще один метод выведения с помощью трубки, которая вставляется в мочевой через живот:
  • в редких случаях делается полосная операция на мочевом – цистоскопия.

Все эти процедуры направлены на временное выведение жидкости, чтобы начать устранение патологии. Лечение зависит от заболевания, которое спровоцировало задержку мочеиспускания.

Аденома простаты может перекрыть уретру. В случае обнаружения патологии применяется медикаментозное лечение – таблетки из групп хилиномиметиков и блокаторов.

В зависимости от тяжести патологии ставится цистостома или катетер. Проводится хирургическая операция по удалению простаты (простатэктомия).

Раковые опухоли железы быстро разрастаются, подлежат удалению открытой операцией. В урологии сужение просвета уретры можно вылечивать с помощью временной установки катетера. Повреждения и травмы устраняются хирургическим путем.

В гинекологии при выпадении матки проводится пластика (кольпорафия), где укрепляются стенки влагалища, иссекаются и ушиваются растянутые участки кожи. В послеоперационный период несколько дней женщина не должна сидеть, чтобы не вызвать осложнение.

Когда происходит задержка мочи на рефлекторном уровне, этим занимается неврология. Нужна консультация невролога. Если мочеточник закрыл камень в мочевом, проводится его удаление. Лечение патологий носит индивидуальный характер, должно иметь дифференциальный подход. Как лечить — определяет уролог.

Возможные осложнения

Состояние переполненности мочевого, остаточная моча при хроническом течении болезни может вызвать серьезные последствия:

  1. Большое количество остаточной мочи не только раздражает стенки органа, но и может вызвать обратный выброс ее в лоханки почек, вызвать сильное воспаление – пиелонефрит, а затем почечную недостаточность.
  2. Может появиться дивертикул (дополнительная полость в стенке мочевого). Происходит его растяжение. Появляются различные образования, камни, песок. Создаются условия для развития сильного воспаления.
  3. Мочекаменная болезнь, спровоцированная застоем и высокой концентрацией урины, растворенных в ней солей, которые, объединяясь, образуют камни и песок.
  4. Остановка оттока урины из мочевого провоцирует гидронефроз. Накопившаяся моча расширяет лоханки почек, приводит к атрофии паренхимы.
  5. Частые усилия, которые больной прилагает для выделения мочи, приводят к травме кровеносных сосудов, частичной гематурии.
  6. Растяжение стенок приводит к атрофии мышечного слоя пузыря, к его дисфункции.

Патология неприятна тем, что имеет склонность к рецидивам. Необходимо постоянно проводить профилактику и следить за состоянием системы. Вовремя обращаться к врачу при первых проявлениях заболевания.

Отзывы

Михаил 55

Аденома перекрыла мочевой, ничего нельзя было сделать. Лекарство от заболевания не помогло. Острый приступ сняли. Затем пришлось делать операцию. Народными средствами снимал последствия операции. Сейчас чувствую себя хорошо.

Татьяна 32

Когда ходила беременной, на последних месяцах были проблемы с мочеиспусканием. Плод сильно давил на мочевой. Была временная дизурия. После родов из-за этого долго лечила воспаление.

Острая ишурия. Причины, симптомы и лечение парадоксальной ишурии

Ишурия – задержка мочи при накоплении мочевого пузыря. Это не столько самостоятельная болезнь, сколько симптом, которой может сопровождать различные недуги. Ишурия имеет несколько различныхформ и возникает по самым разным причинам.

Ишурия

Нормальная работа мочевого пузыря предполагает следующую схему. Урина вырабатывается в почках и по мочеточникам перемещается в мочевик – до 50 мл в час. В мочевом пузыре жидкость накапливается: у этого органа эластичные стенки, что позволяют удерживать до 300–500 мл мочи, а то и больше. По мере наполнения пузыря в нем повышается давление и формируется сигнал о переполнении.

На участке внутреннего отверстия уретры находится сфинктер шейки мочевика – внутренний.Он имеет общую иннервацию с мышечными стенками пузыря: присокращениипоследнихсфинктеррасслабляетсяи готов пропускать мочу. На уровне тазового дна есть еще один сфинктер – наружный. Он иннервирован соматическими нервами и управляется сознательно. То есть, в норме человек может подавить позыв мочеиспускания, если по каким-то причинам не может его выполнить.

Ишурия возникает, когда этот механизм дает сбой. Причин может быть множество, например, недостаточная сократительная функция мышечных стенок пузыря, в результате чего урина не полностью выводится, или спастическое сокращение уретры, буквально перекрывающее мочеиспускательный канал.

Задержка мочи сопровождается сильными болями, так как переполненный орган пытается сокращаться, чтобы вывести мочу и оказывает давление на другие органы брюшины, позывы к выведению жидкости частые и весьма болезненные. Мочевик выпячен и болезнен при пальпации. При надавливании на мочеиспускательный канал возможно появление кровянистых выделений. Промежность отечная и часто воспалена.

Ишурия довольно часто сопровождается общим воспалением, повышением температуры и симптомами интоксикации: головная боль, головокружение, позывы к рвоте, тошнота. Хроническая или неполная ишурия столь ярко выраженными симптомами не обладает и может длиться не 1 год.

Нельзя путать ишурию и : в последнем случае вывод мочи невозможен из-за ее отсутствия. При ишурии моча образуется нормальным образом, накапливается, но не может быть выведена. Возникать симптом может, как у мужчин – например, на фоне аденомы простаты, так и у женщин – например, во время беременности, а также у детей.

Недуг требует немедленного вмешательства: при перерастяжении мочевой пузырь может лопнуть. Мочеиспускание восстанавливается методами малоинвазивной хирургии, а то и операционными. Диагностика позволяет уточнить, вследствие какого недуга возникла ишурия, и приступить к лечению первичной болезни.

Виды

Различают несколько форм недуга,характеризующегося разными симптомами. Классифицируют по нескольким признакам.

По степени наполненности мочевика выделяется:

  • полная ишурия – наблюдается прекращение выведения мочи на фоне переполненного мочевика. Такая ситуация требует максимально быстрого разрешения, чаще всего назначается катеризация;
  • неполная – процесс мочевыведения возможен, но сопровождаетсясильнейшимдискомфортом, болями и явно затруднителен. Как правило, в таких случаях сначала стараются диагностировать недуг, однако при сильных болях также прибегают к установке катетера.

По характеру болезни выделяют такие виды:

  • острая – возникает спустя несколько часов после формирования или появления какого-либо этиологического фактора. Характеризуется сильными резкими позывами к мочеиспусканию, сильными болями, мочевой пузырь выпячен и очень болезнен;
  • хроническая – моча выделяется, но не полностью – до 20%, часть урины остается в мочевом пузыре. При небольшой объеме задерживаемой жидкости недуг может протекать бессимптомно и не вызывать дискомфорта. Сильные позывы не появляются, особых затруднений с выводом основного объема не возникает. Однако при обследовании обнаруживается постоянная задержка. Объем может быть разный – от 100 мл до 500 мл. В последнем случае переполнение приводит к приступам волнообразной боли, что и является причиной обращения к врачу;
  • парадоксальная – является следствием перерастяжения сфинктеров. При этом самостоятельно осознанное выведение мочи практически невозможно, но самопроизвольно урина выделяется в очень небольшом количестве, буквально по каплям. Сопровождается сильными позывами, болями в области живота, повышениемтемпературы.Парадоксальная ишурия чаще наблюдается у мужчин.

Парадоксальная ишурия может принимать хроническую форму. При этом опорожнение мочевика возможно, но не совсем естественным способом: например, при надавливании на пресс. Струя формируется тонкая и прерывистая, однако особой болезненности мочеиспускание не вызывает.

Выделяют также рефлекторную ишурию. Она может возникать после операции на промежности, на прямой кишке, пр

Ишурия лечение. Причины, симптомы и лечение парадоксальной ишурии

Одной из проблем, связанной с процессом мочеиспускания, является задержка мочи, или по-другому ишурия. Это патологическое состояние может возникать у всей категории населения, но чаще всего ему подвержены мужчины. Лица, страдающие от такого недуга, не в состоянии полностью опорожнить свой мочевой пузырь, или урина выходит по капле и с большим трудом. Человек может предполагать у себя наличие этого заболевания, если у него начинает увеличиваться живот, в нижней части живота возникает дискомфорт, участились позывы к мочеиспусканию. Какие причины приводят к развитию ишурии, чем она опасна для мужчин и возможно ли ее вылечить?

Разновидности заболевания

Существуют различные виды задержки мочи, которые протекают по-разному. Она бывает острой и хронической (полной и неполной), а также парадоксальной.

Острая ишурия полной формы проявляется неожиданно. Возникают болезненные ощущения в животе или мочевом пузыре, причем возникает чувство переполненности последнего. Учащаются позывы к мочеиспусканию. Неполная острая формаприводит к выделению урины в очень небольшом количестве.

Хроническая ишурия - это такая патология, которая может некоторое время протекать совершенно бессимптомно, но по мере своего развития она начинает проявляться все сильнее, напоминая о себе. Полная форма характеризуется тем, что человек не может самостоятельно осуществить процесс мочеиспускания, помогает ему в этом только установленный в уретру катетер. При неполной хронической форме мужчина способен опорожняться сам, но не до конца, и часть урины остается в мочевой пузыре.

Существует и такая разновидность, как парадоксальная ишурия. Она характеризуется тем, чтомочевой пузырь начинает растягиваться очень сильно, возникает атония и чрезмерное увеличение сфинктеров, из-за чего мужчина не в состоянии сам сходить в туалет. Именно поэтому парадоксальная ишурия приводит к тому, что моча начинает каплями выделяться из уретры.

Причины возникновения острой ишурии

Задержка мочи, протекающая в острой форме, возникает внезапно. В основном она является осложнением аденомы простаты. При разрастании этой доброкачественной опухоли проходящий через простату участок уретры начинает видоизменяться: вытягивается в длину и искривляется. Это приводит к тому, что урина начинает задерживаться в а ее отток осуществляется с большим трудом. приводит к отеку самой железы и увеличению ее размеров, что также способствует возникновению острой ишурии.

Кроме этого, к образованию патологии приводят следующие события:

  • травмы спинного или головного мозга;
  • операция на позвоночнике или органах брюшной полости, в результате чего больному предписан длительный постельный режим;
  • сильное алкогольное опьянение;
  • переохлаждение организма;
  • вынужденная задержка акта мочеиспускания;
  • рассеянный склероз;
  • передозировка снотворным;
  • отравление наркотическими веществами;
  • физическое напряжение и стресс;
  • проникновение кровяных сгустков в мочевой пузырь у мужчины.

Причины возникновения хронической ишурии

Такая форма задержки мочи образуется в результате воздействия следующих патологических факторов:

  • Травмы или повреждения или пузыря.
  • Закупорка органов, отвечающих за выведение урины. Просвет канала может закрываться в результате попавшего в него камня или другого инородного тела. Закупоривается обычно либо пузырно-уретральный сегмент, либо сама уретра. В первом случае это может происходить из-за злокачественной полипа или врожденного нарушения проходимости сегмента. Во втором случае закупорка возникает из-за выпячивания одной из стенок п

Frontiers | Псориаз: классический против парадоксального. Инь-Ян TNF и интерферона I типа

Введение

Псориаз - явно человеческое хроническое воспалительное заболевание кожи, поражающее 2–3% населения во всем мире, при этом распространенность значительно варьируется в зависимости от расы и географического положения (1). Клинически бляшечный псориаз, наиболее частая форма псориаза, характеризуется хорошо разграниченными эритематозными поражениями, покрытыми серебристо-белыми чешуйками. Эти поражения гистологически отражаются гиперпролиферацией кератиноцитов, приводящей к гиперплазии эпидермиса (акантоз), характерному удлинению сетчатых гребней (папилломатоз), утолщению ороговевшего слоя (гиперкератоз) и неполной дифференцировке кератиноцитов, что приводит к задержке ядер в роговом слое (паракератоз). ).Лейкоциты, включая Т-клетки, дендритные клетки, нейтрофилы и макрофаги, составляют значительный инфильтрат дермальных и эпидермальных иммунных клеток. Псориаз вызывается взаимодействием предрасполагающих генетических факторов и триггеров окружающей среды, приводящих к нарушению регуляции врожденных и адаптивных иммунных ответов. Сегодня псориаз широко рассматривается как опосредованное Т-клетками аутоиммунное заболевание, и проникающие в кожу Т-лимфоциты играют ключевую эффекторную роль, стимулируя развитие и поддержание заболевания. Дендритные клетки, продуцирующие TNF и IL-23, стимулируют активацию Т-клеток CD4 + и CD8 + , которые, в свою очередь, мигрируют в эпидермис.После распознавания аутоантигенов Т-клетки продуцируют 17-цитокины Т H , такие как IL-17A, IL-17F и IL-22, которые управляют псориатическим фенотипом, вызывая гиперпролиферацию кератиноцитов. В подтверждение этого, несколько однонуклеотидных полиморфизмов объединяются по всему этому пути, включая гены в пути активации TNF / дендритных клеток ( TNFAIP3, REL, TN1P1, NFKBIA ), а также в активации Т-клеток ( HLA-Cw6, ERAP1 / ZAP70, ETS1, SOCS1, TNFRSF9 ) и T H 17 / T C 17-пути дифференцировки ( IL23A, IL23R ) (2, 3).Следовательно, антитела, нацеленные на патогенный путь TNF / IL-23 / IL-17, произвели революцию в лечении псориаза за последние 15 лет и сегодня широко используются в клинике.

В частности, блокада TNF стала эталоном в лечении многих хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Крона и псориаз (4–7). Таким образом, более двух миллионов пациентов уже получили лечение анти-TNF, и ожидается, что с появлением биоаналогичных препаратов в ближайшие годы эти цифры будут расти.Тем не менее, нацеливание на TNF не обходится без последствий, поскольку TNF является мощным провоспалительным цитокином, который, как известно, координирует иммунные ответы и играет важную роль в ограничении распространения инфекционных патогенов. Таким образом, блокада TNF приводит к повышенному риску инфекций и незначительному увеличению риска некоторых злокачественных новообразований. Однако, что более удивительно, лечение анти-TNF может также вызвать новые псориазоподобные поражения кожи примерно у 2–5% пролеченных пациентов (8).

Поскольку анти-TNF являются одними из самых мощных противовоспалительных препаратов, используемых при лечении псориаза, развитие псориазоподобных поражений кожи из-за блокады TNF было несколько парадоксальным - отсюда и название «парадоксальный псориаз».”

Этот обзор призван предоставить сфокусированный обзор последних разработок в Т-клеточных и цитокиновых сетях при классическом псориазе и сравнить их с парадоксальным псориазом, индуцированным анти-TNF, который клинически подобен псориазу, но отличается иммунологически. Наконец, эти результаты будут использованы в будущих исследованиях и возможных клинических вмешательствах.

Классический псориаз

Установленная роль Т-хелперов и новые цитотоксические Т-клетки

Патогенная роль Т-клеток при псориазе хорошо известна и вытекает из следующих клинических наблюдений и экспериментальных данных: Иммуносупрессивные агенты, такие как циклоспорин, или методы лечения, специально нацеленные на Т-клетки, эффективны при лечении псориаза (9–12). HLA-Cw6 представляет собой вариант с наиболее сильным генетическим риском, связанный с псориазом (13). Молекулярный анализ псориазной ткани показал, что пораженные Т-клетки олигоклональны (14) и распознают эпидермальные аутоантигены (15-18). Наконец, клинически значимые модели псориаза с использованием ксенотрансплантатов продемонстрировали важную функциональную роль Т-клеток (19–21).

Т-клетки мигрируют в воспаленную кожу посредством экспрессии связанного с кожей антигена кожных лимфоцитов (CLA) (22), LFA-1 и α 4 β 1 (23), а также хемокиновых рецепторов CCR8 и CCR10 (24).Более конкретно, клетки T H 1 используют CXCR3 и CCR4 (25), тогда как клетки T H 17 используют CCR4 и CCR6 (26). Среди наиболее хорошо описанных хемокинов, участвующих в миграции Т-клеток в кожу, являются CCL27 (27, 28) и CCL20 (29), продуцируемые кератиноцитами при запуске воспалительного процесса. Хотя циркулирующие Т-клетки, безусловно, играют важную роль в иммунопатологии кожи, в нормальной здоровой коже содержится в два раза больше Т-клеток, чем в кровотоке (22). Более того, патогенные олигоклональные Т-клетки остаются резидентными в разрешенных псориатических поражениях кожи, что позволяет предположить, что рецидив заболевания может быть инициирован реактивацией резидентных Т-клеток кожи (30).Действительно, было обнаружено, что этих резидентных Т-клеток памяти достаточно для стимулирования развития псориаза без дальнейшего привлечения циркулирующих клеток (19, 20). Активация внутри кожи привела к пролиферации Т-клеток в дермальном компартменте, что предшествовало гиперпролиферации кератиноцитов. Фактически, псориатический фенотип был вызван только миграцией Т-клеток в эпидермис, а блокада эпидермальной инфильтрации Т-клетками предотвращала развитие псориатического поражения (20). Эти данные свидетельствуют о том, что интраэпидермальные Т-клетки отражают ключевые эффекторные клетки при псориазе.

Традиционно большое внимание уделялось дифференцированным субпопуляциям CD4 + Т-клеток при хронических воспалительных заболеваниях (31–34), включая псориаз (35). Однако было показано, что Т-клетки CD8 + , которые присутствуют в здоровой коже в виде резидентных Т-клеток памяти (36), производят аналогичный цитокиновый профиль (37). При псориазе дермальные Т-клеточные инфильтраты в основном состоят из клеток CD4 + , тогда как большинство Т-клеток в эпидермисе, представляющих ключевые эффекторные клетки, представляют собой CD8 + (19).Действительно, недавно мы смогли показать, что внутриэпидермальные CD8 + Т-клетки функционально важны для псориаза (38).

Псориаз широко изучался с точки зрения генетики, при этом аллели HLA класса I, известные более 40 лет назад, в значительной степени вовлечены в него (39). Вариант HLA-Cw6 является самым сильным аллелем восприимчивости к псориазу и имеет в 10 раз более высокую ассоциацию с ранним началом тяжелого псориаза. Не совсем ясно, как именно молекулы HLA класса I могут вносить вклад в патогенез псориаза.Но в свете фундаментальной роли эпидермальных Т-клеток CD8 + в псориазе, тот факт, что Т-клетки поражения имеют олигоклональное происхождение, а Т-клетки CD8 + распознают пептидные антигены, представленные на молекулах МНС класса I, предполагает роль на эпидермальные (ауто) антигены при псориазе. Как упоминалось выше, эпидермальные CD8 + Т-клетки при псориазе являются ключевыми эффекторами при псориазе (20), и они имеют олигоклональное происхождение (14, 30) - таким образом потенциально распознающие общие антигены. Взятые вместе с HLA-Cw6 , представляющим наиболее сильный вариант генетического риска, связанный с псориазом, это предполагает, что распознавание эпидермальных (ауто-) антигенов Т-клетками CD8 + является патогенным при псориазе.

Действительно, стрептококковый М-белок из Streptococcus pyogenes был идентифицирован как антигенная мишень в первую очередь CD8 + Т-клеток (40). Т-клетки, направленные против стрептококкового М-белка, обладали способностью реагировать на кератин 14, который сверхэкспрессируется в псориатической коже, из-за гомологии последовательностей и антигенного сходства (молекулярная мимикрия). Таким образом, иммунный ответ на стрептококковую инфекцию может направлять Т-клетки на кожные антигены и вызывать кожную патологию.Интересно, что стрептококковые инфекции горла являются хорошо известным триггерным фактором начала и обострения псориаза.

Другие недавно идентифицированные эпидермальные аутоантигены включают кератин 7 (41) и антимикробный пептид LL37, экспрессируемый кератиноцитами (17), а также антиген меланоцитов ADAMTSL5 (18). Наконец, было обнаружено, что липиды, ограниченные CD1a, вызывают Т-клеточные ответы у пациентов с псориазом (42). Интересно, что CD1a-аутореактивные Т-клетки, выделенные из кожи, были идентифицированы как клетки T H 22, продуцирующие IL-22 (43), цитокин, сверхэкспрессируемый при псориазе и, как известно, управляет гиперпролиферацией кератиноцитов.

Считается, что распознавание антигена Т-клетками играет ключевую роль в псориазе, но всеобъемлющего консенсуса по природе аутореактивности еще предстоит достичь. Несмотря на это, все идентифицированные на сегодняшний день аутоантигены значительно активированы в псориатической коже по сравнению с не затронутой или здоровой кожей. Поскольку большинство из них может быть индуцировано локально после повреждения, преобладающая модель постулирует, что травма кожи может привести к усилению регуляции предполагаемых аутоантигенов и их распознаванию резидентными антигенами Т-клетками у пациентов с псориазом.

Цитокиновые сети

: ось TNF / IL-23 / IL-17

В настоящее время хорошо известна патогенная роль оси TNF / IL-23 / T H 17 в псориазе, и в клинике широко используются многочисленные биопрепараты, нацеленные на различные цитокины этого провоспалительного пути. Тем не менее, появление блокаторов TNF в начале 2000-х годов полностью произвело революцию в лечении псориаза и других хронических воспалительных заболеваний. Несмотря на неутешительные результаты применения анти-TNF при сепсисе (44), успешное использование при ревматоидном артрите (РА) стимулировало исследования других хронических воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона, псориаз и псориатический артрит (45).

Известно, что

TNF сильно продуцируется иммунными и неиммунными клетками, включая макрофаги, Т-клетки, дендритные клетки (DC), нейтрофилы и фибробласты. Одна из его основных ролей заключается в обеспечении соответствующих адаптивных иммунных ответов на опухоли и патогены. Это достигается с помощью нескольких механизмов. Индукция созревания DC приводит к усилению регуляции CD40, CD80, CD83 и CD86, тем самым усиливая ответы, опосредованные Т-клеточными рецепторами (TCR), и усиливая слабые взаимодействия сродства к антигену (46).Он также служит для ограничения иммуносупрессивных эффектов регуляторных Т-клеток (47) и для увеличения пролиферации и выживания коммитированных эффекторных Т-клеток памяти. В соответствии с этими данными, TNF критически необходим для создания эффективных CD8 + Т-клеточных ответов против опухолей и для привлечения Т-клеток в опухолевые участки (48). Эти провоспалительные эффекты TNF подтверждаются при псориазе, где TNF, как обнаружено, определяет воспалительную среду несколькими способами (49-52). В детальных гистологических и молекулярных исследованиях было обнаружено, что он в основном продуцируется зрелыми традиционными DC.Блокада TNF приводит к начальному снижению уровня хемокина CCL20, который предпочтительно рекрутирует клетки T H 17 в воспаленную ткань, что совпадает с потерей IL-17 и уменьшением дермальных и эпидермальных Т-клеток. Кроме того, это приводит к нормализации количества ДК и снижению экспрессии цитокинов IL-23 с последующей нормализацией дифференцировки кератиноцитов и, в конечном итоге, к гистологическому улучшению и клиническому ответу. Взятый вместе, TNF поддерживает провоспалительную среду, которая стимулирует патогенные T H 17 Т-клетки посредством индукции IL-23, поддерживая их в месте воспаления и поддерживая продукцию цитокинов T H 17 (53, 54) .

Хотя TNF может способствовать увеличению продукции IL-17 клетками T H 17 (55), IL-23 напрямую регулирует продукцию цитокинов T H 17 как за счет критического участия в поляризации клеток T H 17, так и за счет стимуляция продукции ИЛ-17 дифференцированными клетками Т H 17 (56, 57). Первоначальные подтверждающие доказательства функциональной роли IL-23 при псориазе включали клиническую эффективность моноклонального антитела против p40 (блокирующего как IL-12, так и IL-23) при псориазе (58) и ассоциацию полиморфизма одного нуклеотида в Ген IL23R у больных псориазом (55, 59).Вскоре за подтверждением последовало успешное использование IL-23-специфических антител в клинически значимых моделях мышей, а затем и у пациентов (60, 61). Кроме того, IL-4 аннулировал опосредованное клетками T H 17 воспаление, избирательно подавляя IL-23 в антиген-презентирующих клетках, сохраняя при этом иммунитет IL-12 / T H 1 (62) и приводя к терапевтическому результату. При псориазе IL-23 в основном продуцируется активированными DC, но кератиноциты и другие неиммунные клетки, вероятно, способствуют его производству.Фактически, недавно было показано, что TNF-зависимый эпигенетический контроль экспрессии IL-23 в кератиноцитах играет роль в хроническом воспалении кожи (63).

T H 17 цитокинов, таких как IL-17A, IL-17F и IL-22, представляют собой ключевые эффекторные цитокины в патогенезе псориаза, поскольку они непосредственно управляют развитием псориатического фенотипа. Они вызывают гиперпролиферацию эпидермиса, привлекают нейтрофилы к коже и активируют кератиноциты для производства хемокинов и антимикробных пептидов, которые поддерживают воспалительный процесс (64).Существует шесть гомологичных цитокинов IL-17 (от A до F), которые продуцируются гематопоэтическими или негематопоэтическими клетками, могут передавать сигналы через различные комбинации рецепторов и опосредовать различные биологические активности. Отдельные члены рассматриваются в этом выпуске Brembilla et al. (65). Помимо вышеупомянутых эффектов в патогенезе псориаза, IL-17 может действовать в синергии с TNF, чтобы дополнительно усиливать экспрессию нескольких провоспалительных медиаторов, которые, как известно, играют роль в псориазе, таких как IL-8, бета-дефенсины, белки S100A, IL-19 и CCL20 (29, 66–68).Таким образом, одновременное ингибирование TNF и IL17 может привести к более эффективной терапии. Хотя биспецифический иммуноглобулин с двумя вариабельными доменами, нацеленный на оба цитокина, не продемонстрировал повышенной эффективности по сравнению с анти-TNF при РА (69), это еще предстоит протестировать на псориазе.

В то время как антитела, нацеленные на IL-17, продемонстрировали большую эффективность при псориазе (53, 70), блокада IL-22 не достигла основных конечных результатов в клинических испытаниях, что указывает на различную роль IL-17 и IL-22 при псориазе.IL-22, который продуцируется клетками T H 17 (71) и исключительно отдельной субпопуляцией T H 22 (72, 73), ранее считался очень многообещающей мишенью. При псориазе IL-22 продуцируется кожными CD4 + , а также эпидермальными CD8 + T C 17 и CD4 + T H 22 клетками (38, 74, 75), как а также врожденные лимфоидные клетки (76, 77) и тучные клетки (78). Интересно, что резидентные Т-клетки кожи, опосредующие память о болезни в клинически разрешенных псориазных бляшках, оказались эпидермальными клетками T C 17 и T H 22, производящими в основном IL-22 (75).При связывании со своим гетеродимерным рецептором, состоящим из IL-22RA1 и IL10Rβ (79), который экспрессируется на кератиноцитах (80), IL-22 индуцирует пролиферацию кератиноцитов и ингибирует терминальное созревание (81, 82). В то время как временная экспрессия IL-22 при повреждении кожи способствует ремоделированию эпидермиса с реэпителизацией кожных ран (74), его хроническая экспрессия псориатическими Т-клетками вызывает гиперпролиферацию кератиноцитов и гиперплазию эпидермиса. В соответствии с этим у трансгенных мышей IL-22 был достаточным для индукции кожного фенотипа, напоминающего псориаз (82), а псориатический фенотип, вызванный кожной инъекцией IL-23, был отменен у мышей с дефицитом IL-22 (83). .Однако патогенная функция IL-22 демонстрирует дублирование с другими членами подсемейства IL-20 цитокинов, таких как IL-19 и IL-20, что потенциально делает его блокаду клинически неэффективной у людей.

Подробные сведения о патогенезе хронического псориаза бляшек и центральной роли пути TNF / IL-23 / T H 17 привели к разработке методов лечения, направленных на патогенные цитокины, включая анти-TNF, анти-p40 (IL -12 / IL-23), анти-p19 (специфичные для IL-23), анти-IL-17A и антитела против рецептора IL-17.Этот путь и его патогенные механизмы при классическом бляшечном псориазе показаны на рисунке 1. Однако о возбудителях псориаза и патогенных триггерах острого кожного воспаления известно меньше.

Рисунок 1 . Патогенез классического бляшечного псориаза и парадоксального псориаза. Антимикробные пептиды (АМП), которые продуцируются кератиноцитами при повреждении кожи или высвобождаются нейтрофилами, образуют комплексы с нуклеиновыми кислотами (НА), высвобождаемыми умирающими клетками.Эти комплексы активируют плазматические дендритные клетки (pDC) для выработки больших количеств IFNα во время острой / ранней фазы патогенеза псориаза. IFNα активирует обычные дендритные клетки (кДК), которые, в свою очередь, продуцируют TNF и IL-23. TNF вызывает созревание кДК и пДК, которые теряют свою способность продуцировать IFNα. Таким образом, при классическом псориазе ранняя продукция IFNα передается посредством TNF, который контролирует и ограничивает продукцию IFNα с помощью pDC через петлю отрицательной обратной связи (через индукцию созревания pDC).Впоследствии IL-23 и другие провоспалительные цитокины, продуцируемые кДК, управляют активацией потенциально аутореактивных Т-клеток, которые пролиферируют и, в частности, клетки CD8 + T C мигрируют в эпидермис. После распознавания антигена они продуцируют цитокины T H 17 ИЛ-17 и ИЛ-22, которые вызывают гиперпролиферацию кератиноцитов, привлекают нейтрофилы к коже и повышают выработку АМФ, обеспечивая петлю положительной обратной связи, что в конечном итоге приводит к псориатическому фенотипу (хроническая / поздняя фаза). ).Обычно во время терапии анти-TNF отсутствие TNF и, следовательно, нижестоящих цитокинов подавляет патогенные Т-клетки, тем самым облегчая классический псориаз. Однако у пациентов, у которых развивается парадоксальный псориаз, блокада TNF ингибирует созревание pDC и приводит к устойчивой продукции IFNα. Кроме того, поскольку кДК не может созревать в отсутствие TNF, парадоксальный псориаз не может вызвать аутоиммунный ответ, опосредованный Т-клетками. Таким образом, парадоксальный псориаз остается в продолжающемся остром иммунном воспалении, управляемом IFNα, независимо от Т-клеток.Точный патогенетический механизм возникновения парадоксального псориаза, вызванного IFNα, еще предстоит полностью выяснить.

Интерфероны типа I, задающие тон для аутоиммунитета?

IFN типа I являются ключевыми цитокинами в противовирусной защите хозяина из-за их способности ограничивать репликацию вирусов и вызывать эффективный противовирусный иммунный ответ (84, 85). Они способствуют созреванию миелоидных DC и праймированию CD8 + Т-клеток (86), индуцируют пролиферацию Т-клеток (87) и поддерживают их выживание (88).Кроме того, IFN типа I стимулируют дифференцировку B-клеток в плазматические клетки, секретирующие антитела (89). Таким образом, IFN типа I необходимы для индукции эффективного иммунного ответа против вирусов. Хотя они продуцируются всеми ядросодержащими клетками, они предпочтительно экспрессируются редким типом циркулирующих клеток, называемых плазмацитоидными дендритными клетками (pDC) (90). После распознавания вирусом через эндосомные Toll-подобные рецепторы (TLR) 7 и 9, pDC продуцируют необычайное количество IFN типа I, и поэтому их также называют профессиональными клетками, продуцирующими IFN (90, 91).В нормальных условиях пДК не присутствуют в периферических тканях, но они попадают в кожу в случае инфекции, травмы, аутоиммунитета и рака (64). Ранение кожи вызывает быструю инфильтрацию кожи pDC и временную экспрессию IFN типа I, которые ускоряют реэпителизацию (92).

Поскольку собственные нуклеиновые кислоты обильно высвобождаются во внеклеточную среду во время апоптотической и некротической гибели клеток, важно, чтобы pDC избегали неправильной активации нуклеиновой кислотой, полученной из хозяина, но сохраняли способность быстро реагировать на вирусную ДНК и РНК.Для этого TLR, которые воспринимают нуклеиновые кислоты, расположены внутри клеток внутри эндосом, что предотвращает активацию внеклеточной собственной ДНК / РНК, но позволяет иммунный ответ на вирусы, которые активно вторгаются в клетки. Более того, внеклеточные нуклеазы быстро разрушают нуклеиновую кислоту, высвобождаемую умирающими клетками, не затрагивая ДНК или РНК, содержащиеся в вирусах (93). Таким образом, при нормальных обстоятельствах собственная ДНК / РНК хозяина, высвобождаемая апоптозными или поврежденными клетками, не может активировать TLR9 и 7. Однако они могут стать мощными триггерами активации pDC и продукции IFN типа I в присутствии эндогенных антимикробных пептидов (AMP). ), такие как LL37 и бета-дефенсины (94–96).AMP обычно не экспрессируются в здоровой коже в стабильных условиях, но временно продуцируются кератиноцитами или высвобождаются инфильтрирующими нейтрофилами в ответ на ранение кожи или инфекции (97–99). Их катионная и амфипатическая структура позволяет AMP взаимодействовать и разрушать микробные мембраны, которые обычно содержат высокую степень отрицательных зарядов (100). Помимо своей роли в качестве прямых эффекторных молекул против микроорганизмов, AMP также участвуют в инициации воспаления, нарушая врожденную толерантность к инертной внеклеточной собственной ДНК и собственной РНК.Катионные АМП связываются с отрицательно заряженными фрагментами нуклеиновой кислоты с образованием агрегированных и конденсированных структур, устойчивых к внеклеточной деградации. Транслокация этих комплексов в эндосомы и активация TLR7 и 8 (РНК) или TLR9 (ДНК) приводят к устойчивой продукции IFNα и IFNβ с помощью pDC (94–96).

В физиологических условиях экспрессия AMP с активацией pDC комплексами AMP-нуклеиновая кислота носит временный характер и контролируется повреждающим или инфекционным стимулом.Напротив, при псориазе экспрессия AMP является устойчивой и приводит к устойчивой продукции IFN типа I pDC, которые накапливаются в дерме при раннем развитии псориатических поражений (101). Впоследствии они запускают активацию миелоидных DC и аутореактивных Т-клеток. Недавние исследования показали, что IFNα, в частности, способствует активации и проникновению в кожу патогенных CD8 + Т-клеток при псориазе (102). Более того, кондиционированные IFNα DC продуцируют большие количества IL-23 (103, 104), что указывает на важную роль IFN типа I в управлении T H / T C 17-опосредованным (ауто) иммунитетом при псориазе.Действительно, истощение pDC или блокирование передачи сигналов IFN типа I ингибируют развитие псориаза, подтверждая, что его избыточная экспрессия с помощью pDC отражает критическое раннее / острое событие в патогенезе псориаза (101). Это дополнительно подтверждается наблюдениями, что псориаз de novo или ранее существовавший псориаз может быть вызван и / или усугублен терапией IFNα (105–108) и агонистом TLR7 имиквимодом (109, 110). Интересно, что травма эпидермиса, которая вызывает экспрессию AMP кератиноцитами и привлекает pDC в кожу, также является типичным триггером псориаза, известного как феномен Кебнера.

Взятые вместе, IFN типа I играют решающую роль в острой / ранней фазе патогенеза псориаза за счет (1) активации дермальных миелоидных DC, (2) индукции их созревания за счет активации костимуляторных молекул и молекул HLA, и (3) участвует в поляризации T H / T C 17 аутоиммунных Т-клеток посредством индукции продукции IL-23 миелоидными DC (рис. 1).

Парадоксальный псориаз

Почти два десятилетия клинического опыта с анти-TNFs обеспечили значительный прогресс в нашем понимании биологии TNF.На данный момент более 2 миллионов пациентов получили лечение анти-TNF.

Были подтверждены ожидаемые побочные эффекты, такие как повышенная восприимчивость к инфекции и немного повышенный риск злокачественных новообразований (111–113), хотя риск рака все еще остается предметом дискуссий (114, 115). Однако наблюдение, что анти-TNF, которые обычно чрезвычайно эффективны при лечении хронических воспалительных заболеваний, могут приводить к обострению уже существующих аутоиммунных заболеваний и возникновению новых воспалительных заболеваний, было неожиданным и парадоксальным.Фактически, волчаночный синдром может наблюдаться у 0,5–1% пациентов, принимающих анти-TNF, и у 2–5% пациентов развиваются псориазоподобные поражения кожи, называемые парадоксальным псориазом (8, 116, 117). Они представляют собой важные побочные эффекты при лечении основных хронических аутоиммунных заболеваний, поскольку потенциально требуют прекращения лечения. С момента первого описания парадоксального псориаза (117, 118) было зарегистрировано множество случаев (119–121). Парадоксальный псориаз появляется независимо от основного заболевания или типа используемого анти-TNF агента и регрессирует после прекращения терапии, что предполагает, что парадоксальный псориаз действительно представляет собой побочный эффект блокады TNF, а не псориаз de novo .Хотя побочный эффект является хорошо известным феноменом, его патогенез оставался неуловимым, и только недавно дисбаланс TNF и IFN типа I (инь-янь TNF и IFNα) был подтвержден как патогенетический механизм, лежащий в основе парадоксального псориаза (8). ).

Первые ключи к разгадке связи между терапией против TNF и повышенной экспрессией IFN типа I пришли из наблюдения, что терапия против TNF индуцирует сигнатуру IFN в крови пациентов с ювенильным артритом (122). Точно так же лечение анти-TNF способствует образованию антиядерных антител (123), которые связаны с повышенными уровнями IFN типа I у пациентов с СКВ (124).Кроме того, анти-TNF могут вызывать или усугублять волчанку, хорошо известное аутоиммунное заболевание, вызванное IFN-I (125, 126). Действительно, пациенты с парадоксальным псориазом, индуцированным анти-TNF, показали повышенную сигнатуру IFN в пораженной коже (127). Недавно мы смогли подтвердить, что TNF контролирует выработку I-IFN pDC и что анти-TNF индуцирует его неослабленную сверхэкспрессию, вызывающую парадоксальный псориаз (8).

После активации pDC сначала продуцируют IFN типа I, что передается за счет их производства TNF.TNF вызывает созревание pDC, которые активируют костимулирующие молекулы и теряют способность продуцировать интерфероны (8, 128). Таким образом, TNF ограничивает продолжительность продукции IFN типа I pDC, в то время как, наоборот, блокада TNF снижает созревание pDC и увеличивает их способность продуцировать IFN типа I. Это поддерживает инь-янскую модель TNF и IFN типа I. При классическом псориазе бляшек ранняя преходящая сверхэкспрессия IFN типа I заменяется доминантным хроническим воспалением, управляемым TNF. Напротив, блокада TNF приводит к продолжающемуся острому воспалению, опосредованному IFN типа I, при парадоксальном псориазе (рис. 1).

Еще одно важное различие между этими двумя объектами заключается в том, что при парадоксальном псориазе, в отличие от классического псориаза, Т-клетки играют избыточную роль (8). Следовательно, как классический, так и парадоксальный псориаз индуцируются интерфероном I типа, производным от pDC. Но в то время как классический псориаз перерастает в аутоиммунное заболевание, опосредованное Т-клетками, парадоксальный псориаз представляет собой продолжающийся врожденный иммунный ответ, управляемый интерфероном I типа, который не может вызвать аутоиммунитет Т-клеток. В соответствии с этим, после прекращения терапии анти-TNF не возникает рецидивов парадоксального псориаза, что подтверждает отсутствие памяти о болезни, опосредованной Т-клетками, при парадоксальном псориазе.

Остается неясным, что запускает активацию pDC и в конечном итоге вызывает парадоксальный псориаз. Потенциально определенные факторы окружающей среды, такие как микробы, могут вызвать развитие парадоксального псориаза, поскольку было обнаружено, что у значительного числа пациентов одновременно наблюдаются суперинфекции (129). Более того, инь-янь TNF и IFN типа I, патогенетический механизм, лежащий в основе парадоксального псориаза, по своей сути верен как для здоровых людей, так и для пациентов. Но только у 2–5% пациентов, принимающих анти-TNF, развивается парадоксальный псориаз, что указывает на наличие другого ключевого определяющего фактора, такого как генетическая предрасположенность к парадоксальному псориазу.Среди полиморфизмов, связанных с псориазом, пять были идентифицированы как связанные с парадоксальным псориазом, и они включают IL23R, FBXL19, CTLA4, SLC12A8 и TAP1 (130), хотя еще предстоит определить, как именно они будут соответствовать патологический механизм.

Хотя классический и парадоксальный псориаз имеют сходство в своей клинической картине, в последние годы было выявлено множество различий в патогенетическом механизме. В таблице 1 приведены основные сходства и различия между двумя объектами и выделены потенциальные стратегии лечения.

Таблица 1 . Классический псориаз против парадоксального - различия, сходства и стратегии лечения.

Outlook

Подробные знания о классическом псориазе, вызванном бляшками, в частности, путем определения соответствующей роли оси TNF / IL-23 / T H 17 в его патогенезе, позволили разработать новые, более целенаправленные методы лечения.

Хотя более новые методы лечения, нацеленные на IL-23 и IL-17, показывают лучшую эффективность, сегодня анти-TNF остаются золотым стандартом в лечении псориаза.Тем не менее, важные иммунологические побочные эффекты блокады TNF, такие как парадоксальный псориаз и волчаночный синдром, могут потребовать преждевременного прекращения лечения пациентов, в остальном эффективных. Эти побочные эффекты вызваны неослабевающим иммунным ответом, управляемым IFN I типа, что делает его интересной мишенью для этих пациентов. Хотя анти-ИФН не показали эффективности при хроническом псориазе с бляшками, подтверждая наличие различных воспалительных путей при хронической и острой формах классического псориаза (131), они дали многообещающие результаты при СКВ.Следовательно, блокада IFN типа I может быть ценным вариантом лечения при острых формах псориаза, таких как эритродермический или каплевидный псориаз, а также при парадоксальном псориазе. Однако одновременное ингибирование пути интерферона вместе с продолжающейся блокадой TNF может слишком значительно увеличить инфекционный риск. Следовательно, нацеливание на продуцирующие IFN pDC (например, через анти-ILT-7, анти-BDCA2) или ингибирование TLR 7 и 9, тем самым блокируя активацию pDC, может предоставить более подходящие терапевтические варианты для пациентов, которым необходимо продолжение их анти-ILT-7. Лечение TNF.Таким образом, продукция IFN типа I моноцитами и стромальными клетками останется неизменной и может обеспечить достаточный иммунный ответ на инфекционные агенты.

Несмотря на значительный прогресс в понимании парадоксального псориаза и его патогенеза, некоторые вопросы все еще остаются без ответа. Последующие механизмы, которые опосредуют обусловленный интерфероном псориатический фенотип парадоксального псориаза, остаются неизвестными, поскольку IFNα не вызывает напрямую гиперпролиферацию кератиноцитов. Идентификация задействованных цитокинов и их клеточного источника может предоставить новые новые мишени для терапевтического вмешательства.Кроме того, биомаркеры для прогнозирования побочных эффектов, таких как парадоксальный псориаз и волчаночный синдром, могут помочь в оптимизации лечения пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями.

Авторские взносы

AM и CC написали и отредактировали рукопись и рисунки.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим за финансирование Фонд Готфрида и Джулии Бангертер-Райнер, Университетскую больницу Лозанны (CHUV) и факультет биологии и медицины Лозаннского университета (FBM-UNIL).

Список литературы

1. Паризи Р., Симмонс Д. П., Гриффитс К. Э., Эшкрофт Д. М. и др. Глобальная эпидемиология псориаза: систематический обзор заболеваемости и распространенности. J Invest Dermatol. (2013) 133: 377–85. DOI: 10.1038 / jid.2012.339

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Tsoi LC, Spain SL, Knight J, Ellinghaus E, Stuart PE, Capon F, et al. Идентификация 15 новых локусов восприимчивости к псориазу подчеркивает роль врожденного иммунитета. Nat Genet. (2012) 44: 1341–8. DOI: 10,1038 / нг.2467

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Tsoi LC, Spain SL, Ellinghaus E, Stuart PE, Capon F, Knight J, et al. Расширенный метаанализ и исследования репликации выявили пять новых локусов восприимчивости к псориазу. Nat Commun. (2015) 6: 7001. DOI: 10.1038 / ncomms8001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Мореланд Л. В., Баумгартнер С. В., Шифф М. Х., Тиндалл Е. А., Флейшманн Р. М., Уивер А. Л. и др. Лечение ревматоидного артрита рекомбинантным слитым белком рецептор фактора некроза опухоли человека (p75) -Fc. N Engl J Med. (1997) 337: 141–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

5. Леонарди К.Л., Пауэрс Дж.Л., Матесон Р.Т., Гоффе Б.С., Зитник Р., Ван А. и др.Этанерцепт в качестве монотерапии у больных псориазом. N Engl J Med. (2003) 349: 2014–2023. DOI: 10.1056 / NEJMoa030409

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W., Olson A, Johanns J, et al. Инфликсимаб для индукционной и поддерживающей терапии язвенного колита. N Engl J Med. (2005) 353: 2462–76. DOI: 10.1056 / NEJMoa050516

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Конрад С., Ди Домицио Дж., Милонас А., Белходжа С., Демария О., Наварини А.А. и др. Блокада TNF вызывает нарушение регуляции интерфероновой реакции I типа без аутоиммунных реакций при парадоксальном псориазе. Nat Commun. (2018) 9:25. DOI: 10.1038 / s41467-017-02466-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Вайншенкер Б.Г., Басс Б.Х., Эберс Г.К., Райс Г.П. Ремиссия псориатических поражений после лечения муромонаб-CD3 (ортоклон ОКТ3). J Am Acad Dermatol. (1989) 20: 1132–3.

PubMed Аннотация | Google Scholar

10. Бачелез Х., Флажель Б., Дубертрет Л., Фраитэг С., Гроссман Р., Брусс Н. и др. Лечение псориаза непокорного с гуманизированными, не разрушающими антителами к CD4. J Autoimmun (1998) 11: 53–62.

PubMed Аннотация | Google Scholar

11. Готтлиб С.Л., Жильодо П., Джонсон Р., Эстес Л., Вудворт Т.Г., Готтлиб А.Б. и др. Ответ псориаза на лимфоцит-селективный токсин (DAB389IL-2) предполагает первичную иммунную, но не кератиноцитарную патогенную основу. Nat Med. (1995) 1: 442–8.

Google Scholar

13. Наир Р.П., Стюарт П.Е., Нистор И., Хиремагалор Р., Чиа Н.В.К., Джениш С. и др. Анализ последовательности и гаплотипа подтверждает, что HLA-C является геном предрасположенности к псориазу 1. Am J Hum Genet. (2006) 78: 827–51. DOI: 10.1086 / 503821

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Prinz JC, Vollmer S, Boehncke WH, Menssen A, Laisney I, Trommler P. Отбор консервативных реаранжировок TCR VDJ в хронических псориатических бляшках указывает на общий антиген при обыкновенном псориазе. Eur J Dermatol. (1999) 29: 3360–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

15. Фоллмер С., Менсен А., Принц Дж. Доминирующие перестройки рецепторов Т-лимфоцитов сохраняются при рецидиве псориаза, но отсутствуют на коже без повреждений: свидетельство стабильного антиген-специфичного патогенного Т-клеточного ответа при вульгарном псориазе. J Invest Dermatol. (2001) 117: 1296–301. DOI: 10.1046 / j.0022-202x.2001.01494.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16.Sigmundsdottir H, Sigurgeirsson B, Troye-Blomberg M, Good MF, Valdimarsson H, Jonsdottir I. Циркулирующие Т-клетки пациентов с активным псориазом отвечают на стрептококковые М-пептиды, имеющие общие последовательности с эпидермальным кератином человека. Scand J Immunol. (1997) 45: 688–97.

PubMed Аннотация | Google Scholar

17. Ланде Р., Ботти Е., Джандус С., Дойчинович Д., Фанелли Г., Конрад С. и др. Антимикробный пептид LL37 является аутоантигеном Т-клеток при псориазе. Nat Commun. (2014) 5: 5621. DOI: 10.1038 / ncomms6621

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Аракава А., Сиверт К., Штер Дж., Бесген П., Ким С.М., Рюль Г. и др. Антиген меланоцитов вызывает аутоиммунитет при псориазе человека. J Exp Med. (2015) 212: 2203–12. DOI: 10.1084 / jem.20151093

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Бойман О., Хефти Х. П., Конрад К., Николофф Б. Дж., Сутер М., Нестле Ф. Спонтанное развитие псориаза на новой модели животных показывает важную роль резидентных Т-клеток и фактора некроза опухоли альфа. J Exp Med. (2004) 199: 731–6. DOI: 10.1084 / jem.20031482

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Конрад К., Бойман О., Тонель Дж., Тун-Чжи А., Лаггнер Ю., де Фужероль А. и др. Интегрин Alpha1beta1 имеет решающее значение для накопления эпидермальных Т-клеток и развития псориаза. Nat Med. (2007) 13: 836–42. DOI: 10,1038 / нм1605

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст |

.

Подагра и гиперурикемия - знания для студентов-медиков и врачей

Подагра - распространенная воспалительная артропатия, характеризующаяся болезненными и опухшими суставами, возникающими в результате осаждения кристаллов мочевой кислоты. Снижение почечной экскреции и / или увеличение выработки мочевой кислоты приводит к гиперурикемии, которая обычно протекает бессимптомно, но также предрасполагает к подагре. Острые приступы подагры обычно проявляются сильной болезненностью большого пальца ноги (подагра) и чаще всего возникают у мужчин после таких триггеров, как употребление алкоголя.Диагноз ставится на основании клинических проявлений и анализа синовиальной жидкости, который выявляет кристаллы мононатрия урата с отрицательным двойным лучепреломлением. Острые приступы лечат нестероидными противовоспалительными препаратами (например, напроксеном, индометацином), а лечение хронической подагры включает изменение образа жизни и, возможно, аллопуринол для контроля гиперурикемии.

.

Патогенез печеночной энцефалопатии

Печеночная энцефалопатия может быть серьезным осложнением острой печеночной недостаточности и хронических заболеваний печени, в основном цирроза печени. Гипераммониемия играет важнейшую роль в патогенезе печеночной энцефалопатии. Нарушения гематоэнцефалического барьера, изменения нейротрансмиссии, нейровоспаление, окислительный стресс, нарушения ГАМК-ергических или бензодиазепиновых путей, нейротоксичность марганца, энергетические нарушения мозга и нарушения мозгового кровотока считаются вовлеченными в развитие печеночной энцефалопатии.В последнее время подчеркивается влияние избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (СИБР) на индукцию минимальной печеночной энцефалопатии. Цель данной статьи - представить современные взгляды на патогенез печеночной энцефалопатии.

1. Введение

Печеночная энцефалопатия (HE) - это спектр нейропсихиатрических нарушений, наблюдаемых у пациентов с дисфункцией печени после исключения других известных заболеваний головного мозга [1]. Это может быть результатом: острой печеночной недостаточности, портосистемного шунтирования без гепатоцеллюлярной болезни или цирроза печени, а также портальной гипертензии или портосистемного шунтирования [1].ПЭ проявляется широким спектром нейропсихиатрических нарушений, таких как: нарушения когнитивных, эмоциональных, поведенческих, психомоторных и двигательных функций [2]. Диагноз явной ПЭ ставится на основании клинического обследования. Диагностика минимальной печеночной энцефалопатии (МГЭ) сложна и основана на психометрических тестах [3, 4]. MHE определяется как состояние, при котором у пациента с циррозом печени (независимо от этиологии) количество измеримых нервно-психических расстройств обнаруживается при нормальном психическом и неврологическом статусе к клиническому обследованию [5].MHE ранее назывался ранней, низкой степени, латентной или субклинической печеночной энцефалопатией [6].

2. Эпидемиология печеночной энцефалопатии

Симптомы явной ПЭ наблюдаются примерно у 30–45% пациентов с циррозом печени и у 10–50% пациентов с трансъюгулярными внутрипеченочными портосистемными шунтами (TIPS) [7]. Заболеваемость МГЭ различными авторами оценивается примерно в 30–84% пациентов с циррозом печени в зависимости от применяемых методов диагностики и обследуемой популяции [6, 8, 9].Ромеро-Гомес и др. исследования показали наличие MHE у 53% обследованных пациентов с циррозом печени, у 30% развилась явная энцефалопатия в процессе наблюдения, тогда как у 84% пациентов с явной энцефалопатией в анамнезе заболевания имелась MHE [10]. Заболеваемость MHE в польской популяции пациентов с циррозом печени оценивается в 17,6–31,3% [11].

Предрасполагающими факторами к развитию HE являются потребление алкоголя, высокий уровень аммиака, цинка и аминокислот с разветвленной цепью, наличие варикозного расширения вен пищевода и MHE [10].Электролитные нарушения, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, инфекции, диета с высоким содержанием белка, диуретики и седативные средства могут стимулировать развитие ПЭ [12].

Пациенты с ПЭ могут иметь ряд клинических симптомов, интенсивность которых увеличивается по мере развития ПЭ, таких как: изменения личности, нарушение цикла сна-бодрствования, внимания, концентрации, когнитивных и двигательных функций, таких как замедление психомоторных функций, asterixis [1, 13, 14]. Эти симптомы могут присутствовать хронически, а воздействие факторов, стимулирующих развитие ПЭ, может привести к коме и смерти [15].

3. Патогенез печеночной энцефалопатии

Согласно предыдущим исследованиям, гипераммониемия является основным фактором, ответственным за аномалии головного мозга при ПЭ [16, 17]. Было предложено несколько механизмов, объясняющих влияние аммиака на центральную нервную систему (ЦНС), таких как: специфические взаимодействия между эндотелием головного мозга и астроцитами, изменение транспорта через гематоэнцефалический барьер, изменения в энергетическом обмене, прямое нейротоксическое действие на астроциты и нейрональные мембраны, снижающие синтез свободного глутамата при глутаматергическом нарушении нейротрансмиссии [18–20].

Аммиак является основным субстратом для ряда ферментативных реакций в головном мозге, а также является продуктом некоторых других реакций [17]. Дети с врожденным дефектом фермента цикла мочевины имеют высокую концентрацию аммиака в сыворотке крови, что, если ее не лечить, приводит к развитию тяжелых неврологических симптомов, судорог и комы, а у выживших - умственная отсталость и паралич мозга [17]. . Полный цикл мочевины имеет место в печени, хотя некоторые из этапов могут выполняться в других тканях, включая мозг [17].Было показано, что при циррозе печени активность ферментов цикла мочевины и глутаминсинтетазы в головном мозге снижается [17, 21]. Поскольку мозг не оснащен эффективным циклом мочевины, аммиак удаляется в основном в процессе синтеза глутамина (Gln) из глутамата (Glu) и аммиака с участием глутаминсинтетазы, локализованной почти исключительно в астроцитах [22]. Набухание астроцитов, вторичное по отношению к осмотическим эффектам Gln, соответственно приводит к отеку мозга [23]. Поэтому обсуждается концепция терапии ингибитором глутаминсинтетазы мозга [24].

Аммиак влияет также на другие механизмы, приводящие к развитию печеночной энцефалопатии, такие как: нарушение гематоэнцефалического барьера, изменения нейротрансмиссии, провоспалительные цитокины, оксидативный стресс, аномалии ГАМК-ергических или бензодиазепиновых путей, нарушение энергетического метаболизма головного мозга и нарушение церебральный кровоток [6, 19, 25–27].

3.1. Аммиак и гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) образован эндотелиальными клетками, выстилающими микрососуды головного мозга [18, 28].ГЭБ играет важную роль в регуляции гомеостаза микросреды мозга, необходимой для стабильной и скоординированной активности нейронов [29]. Он защищает мозг от вредных факторов, таких как колебания компонентов плазмы крови и нейротрансмиттеров, проникновение ксенобиотиков и токсинов [29, 30]. BBB обеспечивает селективный транспорт веществ из крови в мозг путем диффузии и активного транспорта через эндотелиальные клетки [29, 30]. ГЭБ играет ключевую роль в доставке питательных веществ в мозг и удалении ненужных продуктов, регулирует ионный гомеостаз и позволяет поддерживать отдельный пул нейротрансмиттеров и нейроактивных веществ в CSN, в периферических тканях и в крови [18, 31, 32] .Ряд веществ, таких как аммиак, серотонин, брадикинин, аденозин, пуриновые нуклеотиды, интерлейкины, свободные радикалы, оксид азота и стероиды, могут влиять на функцию эндотелия мозга и плотность ГЭБ [18, 25].

Аммиак - нейротоксин, ответственный за развитие HE через прямое воздействие на метаболизм и функции ЦНС и влияющий на прохождение различных молекул через гематоэнцефалический барьер, транспорт аминокислот с разветвленной цепью и ароматических аминокислот (AA) , приток которого увеличивается за счет образования Gln в процессе детоксикации аммиака [25].

Нарушения транспорта АК влияют на синтез катехоламинов головного мозга (серотонин и дофамин) и продукцию «ложных нейротрансмиттеров» (октопамин и фенилэтиламин), что приводит к нарушению ГАМК-ергической, серотонинергической и глутаматергической нейротрансмиссии [15, 25].

3.2. Гипераммонемия и острая печеночная недостаточность

При острой печеночной недостаточности (ОПН), которая может быть результатом гепатотропной вирусной инфекции или токсического поражения, функция детоксикации печени резко снижается из-за массивного некроза гепатоцитов.Это приводит к гипераммониемии и развитию ПЭ, характеризующимся быстрым прогрессированием симптомов от дискретных изменений психического статуса до ступора и комы.

Нейропатологические исследования показали, что основной причиной смерти при ОПН была церебральная грыжа с отеком мозга в результате набухания астроцитов [33–36].

Патогенез набухания астроцитов в ОПН до конца не изучен. Гипераммонемия, застой в головном мозге, воспаление в тканях мозга и системная воспалительная реакция играют важную роль в набухании астроцитов [36].На начальной стадии у пациента нормальное или повышенное внутричерепное давление, которое можно «контролировать» с помощью маннита, но дальнейшее прогрессирование печеночной недостаточности приводит к «неконтролируемой» стадии, требующей трансплантации печени [37].

Был проведен ряд исследований на животных, оценивающих целостность гематоэнцефалического барьера при ОПН. Результаты указывают на многофакторный механизм энцефалопатии и отека головного мозга, в патогенезе которых существенное значение имеет нарушение гематоэнцефалического барьера [38–43].

Исследований на эту тему на людях гораздо меньше.

Тофтенг и Ларсен с помощью техники церебрального микродиализа изучали биохимические изменения в головном мозге пациента с ОПН при трансплантации печени [44]. Они показали увеличение концентрации лактата во внеклеточном пространстве с надлежащим насыщением и повышенными концентрациями глутамата и глицерина, которые снизились после трансплантации. Это указывает на нарушения нейротрансмиссии глутамата и потока лактата через кровь-мозг при ОПН [44].

Като и др. исследовали биопсии головного мозга 9 пациентов, умерших от ОПН, с помощью сканирующей электронной микроскопии и показали наличие изменений, указывающих на то, что цитотоксический механизм с клеточным отеком, по-видимому, является основной причиной отека мозга [45]. Вазогенный механизм с нарушением проницаемости ГЭБ оказывается менее важным в развитии отека мозга при ОПН [45].

Kumar et al. проанализировали влияние артериальной гипераммониемии на осложнения и исходы в группе из 295 пациентов с ОПН [46].Они обнаружили, что стойкая артериальная гипераммониемия увеличивает риск осложнений и смертности у пациентов с ОПЧ [46]. Острая нейротоксичность аммиака, которая может спровоцировать судороги у пациентов с ОПН, является результатом повышенного высвобождения глутамата в нейрональных синапсах с чрезмерной активацией рецепторов глутамата, особенно NMDA (N-метил-D-аспарагиновый рецептор) [47].

3.3. Нейротрансмиссия при печеночной энцефалопатии

Согласно Albrecht et al. при HE, ассоциированном с хроническим заболеванием печени, наблюдается дисбаланс между возбуждающей и тормозной нейротрансмиссией [47].Преобладание торможения связано со снижением экспрессии рецепторов Glu, что приводит к снижению глутаматергического тонуса [47]. Кроме того, инактивация транспортера глутамата GLT-1 у пациентов с гипераммониемией вызывает нарушение обратного захвата Glu в астроциты с последующим чрезмерным внесинаптическим накоплением Glu [47].

γ -аминомасляная кислота (ГАМК) - еще один фактор, увеличивающий тормозную нейротрансмиссию посредством различных механизмов: повышенные уровни эндогенных бензодиазепинов, повышенная доступность ГАМК в рецепторах ГАМК-А из-за усиленного синаптического высвобождения аминокислоты, прямое взаимодействие повышенного уровень аммиака с рецепторным комплексом ГАМК-А-бензодиазепин и индуцированная аммиаком активация астроцитарных периферических бензодиазепиновых рецепторов (PBZR) [47].

Другая гипотеза предполагает, что HE может быть следствием ингибирования комплексного ГАМК-бензодиазепинового рецептора бензодиазепиноподобными лигандами, которые обладают высоким сродством к этим рецепторам [48]. Эта теория подтверждается тем фактом, что применение флумазенила-конкурентного антагониста бензодиазепиновых рецепторов значительно улучшает клинический статус пациентов [49].

3.4. Гипераммонемия и нейростероиды

Гипераммонемия также может быть ответственной за повышение концентрации нейростероидов [15, 50].В экспериментальных исследованиях добавление аммиака к культуре астроцитов увеличивает уровень прегненолона [51, 52].

Ahboucha et al. продемонстрировали повышенную концентрацию аллопрегнанолона, сильно ингибирующего нейростероид, который стимулирует митохондриальные бензодиазепиновые рецепторы периферического типа (PTBR) в головном мозге пациентов с HE [53]. Повышенный уровень нейростероидов, стимулирующих рецепторы ГАМК-А, может быть ответственным за повышенный ГАМК-ергический тонус, наблюдаемый при ПЭ [15, 54]. Этот механизм может объяснять снижение двигательных навыков, проблемы с координацией, замедленную психомоторную гипокинезию и тремор, наблюдаемые при HE [55].Эти нарушения двигательной функции могут нарушать повседневное функционирование пациентов [56].

3.5. Гипераммонемия и окислительный стресс

Гипераммонемия также может оказывать прямое токсическое действие на мембраны нейронов [19]. Исследования у пациентов с портосистемным анастомозом показали непропорционально высокий уровень аммиака в некоторых областях мозга, таких как кора головного мозга, что может нарушать целостность астроцитов [20].

Исследование Sinke et al. на культурах астроцитов доказано участие ядерного фактора κ B (NF κ B), активируемого окислительным стрессом, в индуцированном аммиаком набухании астроцитов.Активация NF κ B была связана с повышенной экспрессией белка индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и последующим образованием оксида азота (NO) [57].

Согласно Nörenberg et al., Окислительный стресс, вызванный аммиаком, является основным патогенным фактором в патогенезе ALF HE и вызывает целый каскад событий, ведущих к набуханию клеток и отеку мозга [58]. Однако энцефалопатия при хроническом заболевании печени не сопровождается отеком мозга [58, 59]. Возможно, это связано с тем, что вместе с накоплением воды в астроцитах в результате осмотического действия GLN из астроцитов высвобождается миоинозитол (Ins) -органический осмолит, поэтому его концентрация в астроцитах снижается, предотвращая изменение объема клеток [ 60].

3.6. Гипераммонемия и нейровоспаление

Нейровоспаление - это новый элемент патогенеза HE, описанный на животных моделях, который, по-видимому, играет важную роль в развитии когнитивных нарушений, которые могут сохраняться после трансплантации печени [61].

Shawcross et al. исследование на пациентах с циррозом печени показало, что воспаление и медиаторы воспаления могут существенно модулировать влияние аммиака на ЦНС (значительное ухудшение психометрического теста и улучшение после разрешения воспаления) [62].Воспаление является важным фактором, определяющим наличие и тяжесть нейропсихологической дисфункции при МГЭ, вызванной аммиаком, то есть более значимой при более тяжелом воспалении [63].

Отмечено достоверное увеличение провоспалительных цитокинов TNF- α и IL-6 в сыворотке крови пациентов с MHE [26].

Альварес и др. исследование культур астроцитов показало, что провоспалительные цитокины, такие как TNF- α , IL-1 β , IL-6 и IF- γ , и аммиак вызывают увеличение проницаемости митохондрий и могут быть важным фактором в патогенез ПЭ [64].

Повышенный переход митохондриальной проницаемости приводит к снижению ионных градиентов и усилению митохондриальной дисфункции, что приводит к энергетическим расстройствам мозга, которые могут быть потенциальной мишенью для терапии [64–67].

Аммиак оказывает нейротоксическое действие на астроциты головного мозга, кроме того, нарушения энергетического уровня клеток и окислительный стресс усиливают HE. Изменение проницаемости митохондриальной мембраны астроцитов под действием аммиака и Gln может быть важным механизмом формирования церебральных нарушений, связанных с HE [66, 67].Невропатологические нарушения как при остром, так и при хроническом поражении печени затрагивают в основном астроциты [68].

Астроциты, составляющие примерно 1/3 объема коры головного мозга и играющие решающую роль в гематоэнцефалическом барьере, участвуют в поддержании гомеостаза электролитов, удаляют свободные радикалы и отвечают за доставку питательных веществ и предшественников нейротрансмиттеров в организм человека. нейроны [69]. Астроциты играют роль в поддержании как концентрации ионов, так и объема воды и, следовательно, осмолярности внеклеточного пространства мозга, а также благодаря большой емкости и способности регулировать и поддерживать постоянный объем мозга [68].Гипераммониемия вызывает набухание астроцитов, активацию микроглии и развитие астроцитоза Альцгеймера II типа [70, 71]. В частности, изменение морфологии астроглии характерно для HE: отек и наличие клеток с фенотипом астроцитов типа II Альцгеймера с одновременным изменением экспрессии генов, кодирующих регуляторные белки, контролирующие энергетическое состояние, объем клеток и нейротрансмиссию [71] .

Астроциты болезни Альцгеймера II типа обнаруживаются в сером и белом веществе мозга и подкорковых ядер и могут иметь различные формы, свидетельствующие о гиперплазии [70].Количество астроцитов типа II при болезни Альцгеймера коррелирует с интенсивностью энцефалопатии [19, 70].

Исследования с использованием электронного микроскопа на модели портосистемной печеночной энцефалопатии на животных показали, что астроциты до комы характеризуют повышенное количество цитоплазмы, пролиферацию митохондрий и эндоплазматического ретикулума, а также накопление гликогена в цитоплазме клетки, в то время как астроциты типа комы II наблюдалась при наличии дегенеративных изменений митохондрий и наличии крупных бледных ядер с видимыми ядрышками [72].Эти наблюдения могут предполагать, что аммиак первоначально вызывает метаболическую активность астроцитов, а затем и развитие глиопатии. Наличие астроцитов Альцгеймера II типа может быть причиной необратимости изменений [50]. В результате воздействия аммиака в астроцитах происходят некоторые глубокие изменения, касающиеся поглощения нейротрансмиттеров и ионов, которые изменяют свойства астроглия и вызывают его дисфункцию - первичную глиопатию, приводящую к энцефалопатии [33, 50, 70].

3.7. Аммиак и энергетический метаболизм мозга

Другой причиной HE может быть дисфункция нейронов в результате аномальных взаимодействий между нейронами и астроцитами и нарушения энергетического метаболизма мозга [65, 67]. Аммиак изменяет транспорт предшественников оксида азота, аргинина и орнитина (аминокислот, связывающих аммиак) через гематоэнцефалический барьер и влияет на транспорт энергетического субстрата для мозга, креатина и глюкозы [25].

Церебральный энергетический метаболизм и синтез Gln зависят от поступления глюкозы в мозг, а функциональная активность мозга зависит от степени использования глюкозы [73].Изменения утилизации глюкозы в головном мозге были отмечены у пациентов с циррозом печени: уменьшение коры головного мозга и увеличение базальных ганглиев и мозжечка, что могло быть причиной когнитивной дисфункции [74, 75].

Язган и др. сообщили о значительном уменьшении кровотока через таламус и увеличении кровотока через лобные доли пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами [76]. В другом исследовании описывается перераспределение кровотока из коры головного мозга в подкорковые области у пациентов с циррозом печени [75].Исследования с использованием магнитно-резонансной томографии показали увеличение церебрального кровотока и уменьшение среднего времени кровотока в базальных ганглиях и таламусе у пациентов с MHE, что согласуется с концепцией перераспределения крови от коры к базальным ганглиям [27] .

Результаты исследования роли местного кровотока в развитии МГЭ неубедительны.

3.8. Нейротоксические эффекты марганца

Также было замечено накопление токсинов в головном мозге, в том числе марганца, отложение которого в базальных ганглиях могло быть причиной гиперинтенсивных сигналов на T1-изображениях при магнитно-резонансной томографии (МРТ) [77–79].У пациентов с циррозом печени, у которых имеется портокавальный анастомоз или TIPS, гиперинтенсивные сигналы в бледном шаре (88% пациентов), а также повышенная концентрация марганца в сыворотке (67% пациентов) и экстрапирамидные симптомы, такие как тремор, ригидность и акинезия ( 89% пациентов) [80]. Нарушения гомеостаза марганца и других минералов могут быть причиной когнитивных нарушений, связанных с циррозом печени [81–83].

Кулисевский и др. На МРТ головного мозга пациентов с циррозом печени помимо усиления сигналов в бледном глобусе обнаружена также атрофия головного мозга, которая не коррелировала ни с возрастом пациентов, ни с длительностью заболевания, ни с количеством баллов по шкале Чайлд-Пью [84].Отмечена положительная корреляция между степенью атрофии мозга и уровнем аммиака [84]. Описан случай пациента с 23-летним анастомозом портокавального анастомоза (СПА), сделанного после второго кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. В течение 12 лет у него были выраженные психоневрологические расстройства и прогрессирующая дегенерация головного мозга в течение 12 лет HE со значительной абстинентностью после трансплантации печени; следовательно, эти состояния не должны быть противопоказанием для трансплантации печени [85].

3.9. Избыточный бактериальный рост тонкой кишки (SIBO) в развитии печеночной энцефалопатии

Недавно была подчеркнута роль SIBO в развитии MHE [86, 87].

Gupta et al. исследование продемонстрировало высокую распространенность СИБР у пациентов с МГЭ (38,6%), что свидетельствует о терапевтическом использовании прокинетиков, невсасывающихся антибиотиков и пробиотиков [86].

Jun et al. обнаружили очень высокую распространенность СИБР (81,3%) у пациентов с циррозом печени и асцитом, что может свидетельствовать о том, что СИБР может быть высоким фактором риска бактериальной транслокации у пациентов с асцитом [87].

4. Заключение

Патогенез HE сложен, и до сих пор ни одна из предложенных гипотез не подчеркивает роль гипераммонемии и воспаления, а также роль провоспалительных цитокинов, нарушения нейротрансмиссии, ложных нейротрансмиттеров, окислительного стресса, изменений мозгового кровотока. , или энергетический метаболизм мозга не полностью объясняет все связанные с ним явления.

Результаты исследований за последние несколько лет показывают ключевую роль гематоэнцефалического барьера в развитии заболеваний, связанных с HE, но большинство из них - исследования на животных.Поэтому необходимо разработать современные методы диагностики, позволяющие оценить метаболизм мозга человека.

Лучшее понимание патогенеза энцефалопатии у пациентов с острой и хронической печеночной недостаточностью, ранняя диагностика MHE и новые методы лечения, основанные на этих знаниях, предотвратят развитие явной энцефалопатии и нейропсихиатрических расстройств.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

.

Парадокс патогенеза коронавируса кошек: обзор

Коронавирус кошек (FCoV) представляет собой оболочечный одноцепочечный РНК-вирус из семейства Coronaviridae и порядка Nidovirales . FCoV является важным патогеном для диких и домашних кошек и может вызывать легкую или явно бессимптомную кишечную инфекцию, особенно у котят. FCoV также связан со смертельным системным заболеванием, известным как инфекционный перитонит кошек (FIP). Хотя точная причина патогенеза FIP остается неясной, были высказаны некоторые гипотезы.В этом обзоре мы представляем результаты различных исследований FCoV и пытаемся разъяснить существующие теории патогенеза инфекции FCoV.

1. Введение

Коронавирус кошек (FCoV) относится к семейству Coronaviridae и порядку Nidovirales [1] и поражает как диких, так и домашних кошек [2]. FCoV содержит геном РНК положительной полярности длиной примерно 29 т.п.н., состоящий из 11 открытых рамок считывания (ORF). Две основные ORF кодируют репликазу, четыре ORF кодируют структурные белки S (шип), E (оболочка), M (мембрана) и N (нуклеокапсид), а пять ORF кодируют неструктурные белки 3a, 3b, 3c, 7a и 7б [3].

FCoV может вызывать легкую или иногда явно бессимптомную кишечную инфекцию, особенно у котят, а также ассоциируется со смертельным системным заболеванием, известным как инфекционный перитонит кошек (FIP) [4, 5]. FIP характеризуется фибринозным, гранулематозным серозитом с богатыми белками излияниями в полостях тела пораженных кошек (эффузивный или «влажный» FIP), а также гранулематозно-некротическими поражениями, перифлебитом и гранулематозными воспалительными поражениями в некоторых органах, особенно в печени , почки, селезенка, лептоменинги и глаза (нераспространенный или «сухой» FIP) [6].

Хотя точная причина патогенеза FIP все еще неизвестна, было предложено несколько гипотез. Одно из предположений состоит в том, что мутантный штамм FCoV способен инфицировать моноциты и макрофаги, приводя к FIP [7–9]. Этот мутантный штамм вируса был назван вирусом инфекционного перитонита кошек (FIPV), а штамм, вызывающий кишечную инфекцию, был назван кишечным коронавирусом кошек (FECV) [7, 10–12]. Поскольку FIPV и FECV нельзя различить по их антигенности или даже с помощью анализа последовательности генома, они считаются двумя совершенно разными патотипами, которые различаются только своей патогенностью [11, 12].Фактически, хотя эта гипотеза известна как теория внутренних мутаций, специфических мутаций в геноме FCoV размером 29 т.п.н. не выявлено [13].

Вторая гипотеза развития FIP предполагает, что любой штамм FCoV может вызывать заболевание FIP. Вместо этого факторы хозяина, такие как вариации иммунного ответа [13–16], и вирусные факторы, такие как образование квазивидов [17], определяют, развивается ли FIP.

Brown et al. [18] предложили еще третью гипотезу патогенеза FIP.Эти авторы после филогенетического анализа предполагают, что ген частичной мембраны и ген частичного неструктурного белка 7b из последовательностей от здоровых кошек и больных кошек, возможно, есть два разных штамма, вирулентный и авирулентный, циркулирующие в естественной популяции кошек и развитие FIP. возникает, когда животное заражено вирулентным штаммом.

Таким образом, на сегодняшний день в литературе описано множество экспериментальных исследований и различных гипотез, пытающихся объяснить патогенез FIP (Таблица 1).Таким образом, в этом обзоре представлены различные исследования и попытки прояснить существующие теории патогенеза инфекции FCoV.


Теория Ссылки

Теория внутренних мутаций [2, 5, 7, 9, 19–26]
Теория квазивидов [13, 17, 27]
Иммунный ответ, связанный с взаимодействием вирус-хозяин [6, 11, 14, 16, 32, 36, 40–46, 48–60, 62–64, 67–70 ]
Отличительные циркулирующие вирулентные и вирулентные штаммы [18]

2.Теория внутренней мутации

Близкое сходство FECV с FIPV и низкая частота FIP, несмотря на высокую долю серопозитивных кошек по FCoV, привели к гипотезе о том, что носители FECV являются источниками FIPV, который, как предполагается, возникает в результате небольших мутаций. в FECV [5, 19]. После того, как эта гипотеза была впервые высказана в литературе, было проведено несколько исследований для проверки ее достоверности.

Первоначально эта мутационная теория подвергалась сомнению, когда 3'-концы геномов (соответствующие ORF7a / 7b) штамма FIPV, адаптированного к культуре ткани (штамм WSU 79-1146), и штамма FECV ( штамм WSU 79-1683) были генетически сравнены.Было показано, что FECV содержит делецию 238 нуклеотидов в ORF7b [20], в отличие от того, что можно было бы ожидать, если бы FIPV действительно был мутантом FECV. По данным Vennema et al. [20], возможно, что и FECV, и авирулентные штаммы FIPV произошли от штаммов, индуцирующих FIP, но были ослаблены за счет потери факторов вирулентности. Авторы также предполагают, что рекомбинация двух ослабленных вирусов во время редкого случая смешанной инфекции может привести к возрождению вирулентного штамма FIPV.

Доказательства в поддержку теории мутаций были получены в результате сравнительного анализа 1.Геномные фрагменты размером 2 т.п.н., полученные из девяти дополнительных изолятов FECV и FIPV [21]. Было обнаружено, что все эти изоляты имеют интактную ORF7b, что указывает на то, что делеция, наблюдаемая в FECV 79-1683, связана с адаптацией к культуре клеток. Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями, которые показали, что четыре штамма FCoV (79-1683, TN406-HP, UCD2 и ts-DF2) с делециями в ORF7b были авирулентными [22, 28]. Таким образом, вполне вероятно, что для этих вирусов делеции ORF7b способствуют потере вирулентности.Следовательно, ORF7b, по-видимому, обеспечивает явное селективное преимущество при естественной инфекции [21].

Поскольку делеции ORF7b были идентифицированы в предыдущих исследованиях, исследователи начали оценивать участие других областей генома в патогенности FCoV. Последующие исследования показали, что как делеции, так и нонсенс-мутации в ORF3c и, реже, специфические мутации в OFR7b присутствуют в FIPV, но не в FECV [9]. Секвенирование аттенуированных производных вирулентных штаммов FIPV показывает хорошую корреляцию между делециями в ORF7b и ослаблением вирулентности [21].Это последнее наблюдение показывает, что белок 7b, кодируемый ORF7b, важен для вирулентности. Таким образом, связанная с вирулентностью ORF7b может быть несколько подавлена ​​в FECV, не адаптированных к культуре ткани, и присутствие интактной ORF3c в этих FECV может быть вовлечено в это подавление. Более того, у двух кошек из одного дома были обнаружены различные делеции ORF3c, что свидетельствует о том, что эти два FIPV независимо произошли от FECV и не передавались горизонтально [9].

Kennedy et al.[23] проанализировали ORF7a и ORF7b у гепардов FCoV в течение 4 лет. В большинстве изолятов в ORF7a наблюдалась делеционная мутация, которая приводит к изменению открытой рамки считывания, что может приводить к экспрессии аберрантного продукта ORF7a или к потере экспрессии ORF7a. Кроме того, хотя специфические мутации были также обнаружены в ORF7b, эти мутации не должны приводить к важным изменениям в образующемся белке, предполагая, что этот белок может быть важным для репликации вируса или инфекции [23].

Последующий анализ ORF7a и ORF7b выявил два различных варианта вируса, циркулирующих в популяции из 15 персидских кошек: один с интактной ORF7a, а другой с двумя основными делециями (нуклеотиды 20–120 и нуклеотиды 164–226) в ORF7a [24]. ORF7b был интактным и сходным для всех изолятов, но специфические мутации приводили к изменениям аминокислот белка ORF7b. Некоторые кошки в этом исследовании были дважды инфицированы обоими вирусными вариантами. Поскольку кошки подвергались воздействию обоих вариантов, авторы пришли к выводу, что должна существовать причинно-следственная связь между возникновением этих мутаций и увеличением случаев FIP в этой популяции [24].По мнению этих авторов, помимо вирусного варианта, вариабельность заболевания должна быть связана с факторами хозяина, такими как способность хозяина генерировать эффективный иммунный ответ.

С другой стороны, многие авторы предположили, что мутации в других областях генома могут быть ответственны за вариации вирулентности, наблюдаемые в штаммах FCoV [8, 25]. В частности, анализ 5'-гипервариабельной области гена S выявил последовательное накопление несинонимичных нуклеотидных замен в этой области, что позволяет предположить последовательное появление вирусных вариантов, каждый раз замещающих ранее существовавшую популяцию вируса в результате иммунного отбора во время хронической инфекции [ 25].

Поскольку делеции в ORF7b ранее были идентифицированы в лабораторных штаммах с переменным числом пассажей, они были сочтены связанными с потерей вирулентности [20, 21, 29]. В противоположность этим предыдущим открытиям, сравнение последовательностей FCoV ORF7b, выделенных от некоторых кошек с FIP, выявило небольшие делеции в рамке считывания в 3'-области ORF7b, подразумевая, что наличие этой делеции не коррелирует с патогенностью FIP [30].

Исследования также показали, что ORF3c имеет большую генетическую изменчивость у кошек с FIP [2, 26].Экспрессия функционального белка ORF3c имеет решающее значение для репликации FECV в кишечнике, но незаменима для системной репликации FIPV [26]. Было замечено, что ORF3c интактен во всех штаммах FECV, но он мутирован в большинстве штаммов FIPV. Однако, поскольку некоторые FIPV, по-видимому, имеют интактный ORF3c, вполне вероятно, что мутации 3c не единственная причина FIP [2, 26].

Для исследования генетических различий, которые могут привести к повышенной патогенности FIPV по отношению к FECV, Дай и Сидделл [13] сравнили полные последовательности образцов вирусной РНК, выделенных из печени и тощей кишки кошки с классическим FIP, и наблюдали 100 % идентичности между ними, ставя под сомнение теорию внутренней мутации.Однако исследования в поддержку этой теории утверждают, что, поскольку вредные мутации ORF3c, как правило, обнаруживаются в тканях больных животных, в то время как интактный ORF3c обнаруживается в основном в фекалиях [2], образцы фекалий FIPV могут присутствовать в результате обширных поражения кишечника, которые могли бы объяснить присутствие FIPV в тощей кишке в экспериментах, проведенных Dye и Siddell [13].

Сравнение последовательностей также показывает, что FECV и FIPV, взятые от кошек из одной географической области, тесно связаны между собой, тогда как между FECV и FIPV из разных географических областей существуют значительные генетические различия [2, 9].По мнению этих авторов, высокое генетическое сходство между изолятами FIPV и FECV от кошек из одного географического региона убедительно свидетельствует об общем предке. Более того, появление вредных мутаций в FIPV, но не в FECV, как полагают, подтверждает гипотезу о том, что FIPV возникли из FECV.

Теория о том, что FIPV произошли от мутаций в FECV, была подтверждена исследованиями экспериментальной инфекции. Кошки, экспериментально инфицированные штаммом FECV RM ​​[7], оставались бессимптомными в течение первых 2 месяцев после инфицирования, но через 8–10 недель после инфицирования у 2 кошек развился FIP.Было обнаружено, что вирусы, выделенные от этих двух кошек (FIPV-UCD9 и FIPV-UCD10), обладают высокой идентичностью последовательностей друг с другом и с FECV-RM и индуцируют FIP при внутрибрюшинной инокуляции кошкам, свободным от определенных патогенов (SPF) [7]. Это исследование показало, что FIPV могут быстро возникать в результате мутаций в FECV и что эти мутации часто возникают, хотя другое исследование показало, что кошки, постоянно инфицированные FECV, редко развивают FIP [31].

Согласно Kipar et al. [32], увеличение репликационной способности вируса может быть ключевым моментом в развитии FIP.Неспособность контролировать репликацию FCoV может привести к увеличению вирусной нагрузки, тем самым увеличивая шансы возникновения патогенной мутации [25]. Кроме того, иммуносупрессия, вызванная инфекцией вирусом лейкемии кошек (FELV) или вирусом иммунодефицита кошек (FIV), может усилить создание и отбор мутантных FIPV за счет увеличения скорости репликации FECV в кишечнике и подавления способности хозяина бороться с мутировавшими вирусами. как только они сформированы. Таким образом, как вирусные факторы, так и факторы хозяина определяют исход инфекции FCoV [4, 7].

3. Гипотезы, связанные с вирусными факторами и факторами хозяина в патогенезе FCoV
3.1. Quasispecies Theory

Вирусы с РНК-геномами имеют высокую частоту мутаций во время развития, а более крупные вирусные геномы имеют более высокую частоту мутаций по сравнению с меньшими геномами. Этот факт, в сочетании с его быстрой и непрерывной репликацией, позволяет быстро производить вирусное генетическое разнообразие, включая мутации, которые способствуют адаптации к хозяину [33].

Высокая частота мутаций в вирусах с РНК-геномами, в которых используется РНК-полимераза-зависимая РНК, происходит из-за отсутствия у этого фермента корректирующей активности.В коронавирусе, хотя его РНК-полимераза имеет домен с экзорибонуклеазной 3'-5 'активностью [34], в геноме все еще может происходить большое количество ошибок, что приводит к возникновению популяции гетерогенных близкородственных последовательностей, называемых квазивидами [17]. В случае коронавирусов формирование квазивидов вируса гепатита мышей (MHV) хорошо документировано [35].

FCoV также может образовывать квазивиды со значительной генетической гетерогенностью в результате накопления мутаций во время репликации вируса [17, 27, 36].Эти вирусные субпопуляции анализировали с помощью однонитевого конформационного полиморфизма (SSCP) на предмет продуктов полимеразной цепной реакции (ПЦР) генов N и 7b [17, 36]. Эти исследования демонстрируют, что состав квазивидов FCoV у одной кошки может различаться в разных органах [17, 36], и что гетерогенность генома FCoV связана с тяжестью и клинической формой FIP и поражениями, наблюдаемыми в органах кошек. пораженные животные [17]. Новые вирусные штаммы, присутствующие в этих субпопуляциях, могут изменять клеточный тропизм и патогенность и могут оказывать значительное влияние на развитие болезни хозяина [13].Однако до сих пор остается неясным, можно ли связать связь между генетическим разнообразием и патогенезом с динамикой квазивидов [33]. Более того, простое наблюдение высоких уровней генетической изменчивости РНК-вирусов не является доказательством существования квазивидов. Чтобы продемонстрировать, что РНК-вирусы образуют квазивиды, необходимо доказать, что естественный отбор действует на вирусную популяцию как единое целое [37].

3.2. Иммунный ответ, связанный с взаимодействием вируса с хозяином

Важной особенностью патогенеза FCoV является внутренняя устойчивость макрофагов к инфекции FCoV [38].Было высказано предположение, что появление высоковирулентных биотипов FIPV из FECV сопровождается резким изменением клеточного тропизма, что позволяет FIPV инфицировать моноциты, а затем распространяться системно [8, 10, 39].

Макрофаги, инфицированные FIPV, играют ключевую роль в иммунопатологическом повреждении, наблюдаемом при FIP. Эти клетки являются наиболее преобладающими воспалительными клетками в поражениях FIP [40], и вирусные антигены могут быть обнаружены в макрофагах, выделенных из пиогранулематозных поражений [41], и в моноцитах (предшественниках тканевых макрофагов), выделенных из выпотов [42].Более того, уменьшение CD4 T-клеток и, особенно, CD8 T-клеток в результате апоптоза, вероятно, связано с фактором некроза опухоли альфа (TNF-альфа), высвобождаемым макрофагами, инфицированными FCoV [11].

Вероятно, FIPV реплицируется в моноцитах и ​​макрофагах, потому что эти клетки не экспрессируют вирусные антигены на своей поверхности, создавая форму бегства через гуморальную иммунную систему [43]. Однако для FECV наблюдается и FIPV-подобный клеточный тропизм макрофагами, поскольку этот биотип также способен инфицировать моноциты и макрофаги [14, 44].Кроме того, кошки, у которых нет каких-либо клинических или патологических признаков FIP, могут поддерживать виремию в своих моноцитах в течение периода от 3 до 12 месяцев [16, 36, 44], что указывает на то, что развитие FIP не зависит от системного распространения. FCoV [16] и что восприимчивость моноцитов / макрофагов к инфекции FCoV является лишь одним из патогенных событий, ответственных за FIP. Кипар и др. [32] показали, что независимо от развития FIP инфицирование FCoV вызывает пролиферацию и активацию моноцитов / макрофагов.

Генетические факторы хозяина также важны для восприимчивости моноцитов к инфекции FCoV. Исследования in vitro показали, что моноциты от разных кошек не обладают одинаковой восприимчивостью к инфекции FCoV (от одного и того же штамма FCoV), что позволяет предположить, что клеточные факторы, на которые влияют генетический фон и / или статус дифференцировки / активации, очень важны для определения возникновения ФИП [14, 45]. Эта устойчивость к инфекции FCoV, по-видимому, встречается также и при естественных инфекциях.Исследование in vivo показало, что у небольшого процента кошек в эндемичных по FCoV семьях не было выделений, они оставались серонегативными или имели низкий титр антител в течение 5 лет [46].

Неэффективный иммунный ответ против инфекции FCoV, по-видимому, является важным фактором патогенеза FIP [36]. Было высказано предположение, что у животных со слабым клеточным иммунитетом (CMI) в сочетании с сильным гуморальным иммунным ответом вероятно развитие FIP, а у кошек с сильным CMI это заболевание может не развиться [47].

Есть признаки того, что сильная гуморальная иммунная система играет неблагоприятную роль в развитии FIP [48–50]. Титр антител при инфекции FIPV не эффективен для элиминации вируса и, наоборот, они усиливают развитие FIP in vitro [48] и in vivo у кошек, ранее иммунизированных против FCoV [50, 51]. Феномен антителозависимого усиления (ADE) может объяснить это ускоренное развитие FIP в присутствии антител. При ADE антитела могут способствовать распространению вируса у инфицированной кошки, облегчая поглощение вируса за счет образования комплексов вирус-антитело, которые захватываются неинфицированными моноцитами / макрофагами через рецептор Fc [49].Недавнее исследование in vitro показало, что связанные с вирусной плазматической мембраной белки FCoV (S и M) интернализуются моноцитами при добавлении антител [52].

С другой стороны, было высказано предположение, что ADE не возникает у кошек с сильным CMI, даже если они обладают антителами против FCoV, ускользающими от развития FIP [50].

Было высказано предположение, что значительные различия, обнаруженные в составе и функциональном состоянии лимфатических тканей у кошек, инфицированных FcoV, с клиническими признаками FIP и без них, играют важную роль в патогенезе FIP [32, 45, 53, 54].

У кошек, инфицированных FCoV, но без клинических признаков FIP, обычно наблюдается гиперплазия B- и T-клеток с высокой пролиферацией лимфоцитов [53–55] и более высокий уровень экспрессии кошачьего интерлейкина- (IL-) 10 в селезенке, как показано количественной ПЦР в реальном времени (qRT-PCR). Кроме того, у этих кошек снижен уровень IL-6 [32]. Напротив, Takano et al. [56] показали, что мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) от кошек с FIP демонстрируют более высокую экспрессию IL-6 по сравнению с такими же клетками от кошек с SPF, и предполагают, что IL-6 участвует в развитии опосредованного иммунными комплексами васкулита и, следовательно, , в патогенезе FIP.Это, вероятно, происходит из-за действия IL-6 по рекрутированию и активации Т-клеток и макрофагов, увеличению цитотоксических Т-лимфоцитов, модуляции дифференцировки плазматических клеток и увеличению проницаемости сосудов [57]. В центральной нервной системе IL-6 способствует иммуноопосредованному разрушению, наблюдаемому в этой ткани кошек с неврологическими клиническими признаками FIP [57].

IL-6 отрицательно регулируется IL-10 [58]. IL-10 стимулирует естественные клетки-киллеры, положительно регулирует экспрессию рецепторов Fc𝛾 I и антителозависимую клеточную цитотоксичность.Эта цитотоксичность, вероятно, способствует элиминации вируса [59] и низкой вирусной нагрузке, наблюдаемой у бессимптомных кошек-носителей FCoV [15]. Однако в другом исследовании сообщалось, что высокая вирусная нагрузка не связана с развитием FIP [16]. Кроме того, IL-10 отрицательно регулирует экспрессию 2-интегринов на моноцитах, снижая их способность прикрепляться к эндотелиальным клеткам и вызывая васкулит [6]. Однако роль IL-10 в защите от FIP требует дальнейшего изучения, поскольку Dean и соавторы [60] наблюдали высокие уровни экспрессии IL-10 в тканях кошек, инфицированных высокопатогенным штаммом FIPV (FIPV UCD8).

Лимфоидное истощение было зарегистрировано в лимфатических тканях [54, 60] и в крови [55] FcoV-инфицированных животных с клиническими признаками FIP. Это лимфоидное истощение, вероятно, связано с апоптозом, вероятно, опосредованным высвобождением TNF-альфа, инфицированными макрофагами и значительным снижением экспрессии IL-12 p40 [32, 60]. Это снижение уровня IL-12 p40 в сочетании с присутствием большого количества активированных макрофагов в лимфатической ткани и гранулематозных инфильтратах является признаком недостаточности иммунного ответа [32].IL-12 и интерферон- (IFN-) гамма координируют связь между распознаванием патогена клетками врожденного иммунитета и индукцией специфического иммунитета, опосредуя положительную обратную связь для усиления ответа Th2 (клеточно-опосредованного). IFN-гамма является важным цитокином для иммунного ответа Th2, вызывая эффекторные механизмы, такие как врожденный клеточный иммунитет, специфический цитотоксический иммунитет и активация макрофагов [61].

Измерения мРНК цитокинов в PBMC от кошек, ранее иммунизированных авирулентным штаммом FIP (FIPV-UCD1), а затем подвергнутых контрольному заражению высоковирулентным штаммом после пассирования кошек (FIPV-UCD8) с классическим эффузивным FIP и неэффузивным FIP, показали это заболевание, независимо от формы, связан с сильным ответом мРНК TNF-альфа в PBMC и неспособностью индуцировать мРНК IFN-gamma.Напротив, бессимптомные кошки в том же исследовании не смогли активировать мРНК TNF-alpha и у одной бессимптомной кошки наблюдались сильные ответы мРНК IFN-gamma [62].

Ответ мРНК TNF-alpha имеет тенденцию благоприятствовать иммунитету Th3 (гуморальный), тогда как ответ мРНК IFN-gamma способствует иммунитету Th2 [62]. В питомнике, эндемичном по FCoV, без FIP процент клинически здоровых FCoV-положительных кошек, экспрессирующих IFN-гамма, значительно выше, что позволяет предположить, что этот цитокин вместе с IL-1𝛽 может защитить инфицированных кошек от болезни [63].

Иными словами, другое исследование показало высокие уровни мРНК IFN-гамма в тканях с воспалительными поражениями FIP, что указывает на то, что инфекция не контролируется только воспалительной реакцией [40]. По мнению этих авторов, вероятно, профили цитокинов, полученные на образцах из тканей с соответствующими воспалительными поражениями, могут более адекватно отражать местный цитокиновый ответ, чем в PBMC. Исследование кошек, естественно инфицированных FCoV с клиническим FIP и инфицированных FCoV клинически нормальных животных, показало, что у кошек с FIP не наблюдается повышенных концентраций IFN-гамма в сыворотке [64], что свидетельствует о низкой экспрессии IFN-гамма в PBMC, как это было упомянуто Berg et al. .[40] или истощенное количество лимфоцитов в крови или лимфатических узлах [54].

Более того, у кошек, естественно инфицированных FCoV с клиническим эффузивным FIP, концентрации IFN-гамма в выпотах в 40 раз превышали сывороточные концентрации этого цитокина у тех же животных [64]. Это предполагает, что IFN-гамма, присутствующий в выпотах, продуцируется клетками в очагах поражения FIP, как сообщалось Berg et al. [40].

Недавнее исследование с клинически нормальными кошками, естественно инфицированными FCoV, и кошками с эффузивным FIP, показало высокие концентрации IFN-гамма в сыворотке крови у кошек с клинически нормальным состоянием и высокую концентрацию IFN-гамма в выпотах FIP.Это говорит о том, что, хотя кошки, устойчивые к инфекции FCoV, имеют сильный CMI, измеренный по продукции гамма IFN в сыворотке, CMI также, вероятно, участвует в патогенезе FIP, хотя и на тканевом уровне, о чем свидетельствует высокая концентрация IFN-gamma. Выпот FIP [64].

Еще одним важным фактором, вовлеченным в патогенез FIP, является системная воспалительная реакция. Белки острой фазы (АРР) - это белки плазмы, продуцируемые гепатоцитами во время системного воспаления [65]. Основным АРР кошек является гликопротеин β1-кислоты (AGP) [66].У людей AGP сверхэкспрессируется во время системных воспалительных реакций, и его функция, по-видимому, связана с иммуномодулирующей активностью [65].

У кошек с FIP наблюдалось повышение концентрации AGP [67–69], и этот AGP гипосиалилирован (снижение степени сиалирования, посттрансляционная модификация) [68]. Снижение степени сиалирования важно для развития FIP. В питомниках с эндемическим FCoV все кошки реагируют на повышенную вирусную нагрузку увеличением продукции AGP, но только кошки с гипосиалилированным AGP постоянно повышают уровни AGP и развивают FIP [67].Paltrinieri et al. [70] исследовали характер сиалирования сывороточного AGP у несимптомных кошек, инфицированных FCoV, и его связь с количеством FCoV, выделяемых с фекалиями, и обнаружили, что гиперсиалирование AGP может быть одним из факторов, которые могут объяснить, почему у кошек, инфицированных FCoV, не развивается FIP, несмотря на присутствие большого количества вирусной РНК, выделяемой в окружающей среде. Возможно, гиперсиалирование обеспечивает защиту от развития FIP [70].

3.3. Отличительные циркулирующие вирулентные и авирулентные штаммы

Недавно Brown et al.[18] сформулировали новую гипотезу, объясняющую патогенез FIP, которая предполагает существование двух различных штаммов, вирулентных и авирулентных, циркулирующих среди популяций кошек. Эти авторы выполнили филогенетический анализ частичных последовательностей ORF M, S, 3c и 7b, выделенных от кошек-носителей FCoV, с клиническими признаками FIP и без них. Из этого анализа авторы пришли к выводу, что FIPV и FECV образуют монофилетические группы с высокими значениями начальной загрузки, которые четко различают их генетически, подтверждая наличие двух циркулирующих штаммов.Однако необходимы дополнительные исследования с использованием последовательностей из разных географических регионов. Кроме того, для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования корреляции этих штаммов с факторами, связанными с хозяином, такими как иммунный ответ.

4. Заключение

Несмотря на многочисленные попытки научного сообщества понять патогенез FIP, это заболевание все еще остается загадкой. Как показано в этом обзоре, причины, лежащие в основе патогенеза FIP, вероятно, многофакторны, причем как вирусные факторы, так и факторы хозяина, а также вирусные генетические детерминанты играют важную роль в патогенезе FIP.Исследования, необходимые для демонстрации этого взаимодействия, вероятно, будут сложными. Поскольку FCoV представляет собой РНК-вирус, он может легко мутировать, и поэтому существует множество вирусных субпопуляций FCoV с вариациями в различных областях его генома. Кроме того, отдельные кошки могут по-разному реагировать на инфекцию FCoV, что позволяет предположить, что иммунный ответ на FIP является сложным. Таким образом, по определению, обе теории патогенеза FIP, представленные в этом обзоре, слишком упрощены, и необходимы дальнейшие исследования для выяснения патогенеза FIP и получения информации, которая поможет в разработке более точных методов диагностики и эффективных вакцин.

.

Смотрите также